肺腺癌后再發(fā)小細(xì)胞肺癌2例報(bào)告

黃燕華, 邢燕飛, 茅敏華

(南通大學(xué)附屬啟東醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科, 江蘇 啟東, 226200)

肺癌根據(jù)病理組織不同可分為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(SCLC), 其中NSCLC主要包括鱗癌、腺癌、大細(xì)胞癌。腺癌是臨床最常見的組織學(xué)類型，具有早期血行轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，患者就診時(shí)常為晚期。靶向治療和免疫治療為肺腺癌患者帶來了顯著生存收益，得到了不同程度的生活質(zhì)量改善及生存期延長(包括無進(jìn)展生存期和總生存期)，但臨床病理類型的轉(zhuǎn)變，對患者生存再次提出挑戰(zhàn)。本文報(bào)告1例肺腺癌發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化的病例及1例同時(shí)性多原發(fā)性肺癌病例，并進(jìn)行比較分析。

1 病例1

患者男性，66歲，既往有高血壓、腦梗死病史，無腫瘤家族史。2021年2月15日因咳嗽、咳痰伴氣急1個(gè)月入住本科，查胸部CT提示左肺上葉惡性腫瘤(MT, 11.4 cm×6.2 cm)伴遠(yuǎn)端阻塞性肺炎，兩肺多發(fā)轉(zhuǎn)移，縱隔增大淋巴結(jié)(圖1A), 頭顱磁共振成像(MRI)見1.5 cm×1.9 cm轉(zhuǎn)移灶。2月22日在局麻下行氣管鏡檢查，見左上葉支氣管黏膜粗糙，見新生物阻塞管腔(圖2A、2B); 對新生物進(jìn)行多點(diǎn)活檢，病理提示(2021-02-28,2101895): 左上葉開口新生物，結(jié)合蘇木精-伊紅(HE)染色及免疫組化結(jié)果，考慮肺腺癌。I21-87瘤細(xì)胞: TTF-1(+), CK7(+), NapsinA(-), CD56(+), SYN(-), P40(-)(圖2E、圖2F)。完善全身檢查，診斷肺腺癌cT4N3M1 Ⅳ期(肺內(nèi)、肝臟、脾臟、腦多發(fā)轉(zhuǎn)移)，體力活動(dòng)狀態(tài)(PS)評分 1分，全血基因檢測:EGFR(c2237_2251del, p.E746_T751delinsA)Exon19突變頻率為43.7%。3月11日起予奧希替尼80 mg口服, 1次/d。3月31日，查肺CT示左肺上葉病灶(5.2 cm×4.1 cm)及縱隔淋巴結(jié)明顯縮小(圖1B), 患者咳嗽、氣急癥狀改善。2021年8月10日，因再感胸悶、氣促查胸部CT示，左肺上葉MT(7.8 cm×3.8 cm)伴遠(yuǎn)端阻塞性肺不張、肺炎，兩肺多發(fā)轉(zhuǎn)移，縱隔及雙肺多發(fā)增大淋巴結(jié)，較3月31日有進(jìn)展，同時(shí)發(fā)現(xiàn)多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，患者未及時(shí)診治，仍規(guī)律服用奧希替尼。9月10日，患者因胸悶氣急、乏力加重再住院，檢查發(fā)現(xiàn)左肺上葉病灶明顯擴(kuò)大(8.1 cm×7.0 cm), 兩肺多發(fā)轉(zhuǎn)移，縱隔及雙肺多發(fā)增大淋巴結(jié)(圖1C), 顱內(nèi)出現(xiàn)多發(fā)轉(zhuǎn)移灶(最大直徑0.9 cm)。再行支氣管鏡檢查: 左上葉支氣管見新生物阻塞管腔，周圍黏膜粗糙，出血明顯，于該處活檢(圖2C、2D)。病理及免疫組化: 左上葉支氣管低分化癌，結(jié)合免疫組化標(biāo)記，考慮神經(jīng)內(nèi)分泌癌(小細(xì)胞癌)。免疫組化I21-538, 腫瘤細(xì)胞: AE1/AE3(), Syn(), CD56(), TTF-1(), CK7(), CHG(-), NapsinA(-), CK5/6(-), P40(-), Ki-67(+, 約60%)(圖2G)。診斷: 小細(xì)胞癌廣泛期 PS評分1分。患者考慮轉(zhuǎn)化性SCLC，予停用原靶向藥，于2021年10月10日—2022年1月24日行EC方案(第1天卡鉑注射液400 mg+第1～3天依托泊苷0.1 g)+免疫治療(度伐利尤單抗注射液1 000 mg)化療6個(gè)療程，輔以止咳、護(hù)胃、止吐治療，并給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子減少骨髓抑制(家屬不考慮放療)。2021年11月21日、2022年1月1日行胸部CT均提示肺部病灶較前好轉(zhuǎn)(圖1D), 但頭顱MRI示新發(fā)病灶增加，考慮SCLC顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，患者未進(jìn)一步放療, 2022年2月12日再入院復(fù)查，病情進(jìn)展且伴貧血，予輸血糾正貧血后再行免疫治療(度伐利尤單抗1 000 mg)。2022年2月17日起，改予IC方案(第1天卡鉑注射液400 mg +第1、8天伊立替康0.1 g), 化療2個(gè)療程，患者骨髓抑制嚴(yán)重，頭部轉(zhuǎn)移灶仍不斷進(jìn)展, 4月15日停化療及免疫治療，換用安羅替尼口服(12 mg, 1次/d)方案，患者頭暈持續(xù)、顯著加重，5月5日，停靶向治療，予頭顱放療6 MV 3 000 cGy/30 Fx治療, 5月9日胸部CT(圖1E)提示病灶繼續(xù)進(jìn)展，療效差，病情惡化, 5月17日死亡，總生存時(shí)間為15個(gè)月。患者全程癌胚抗原(CEA)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)變化見圖3。

A: 2021年2月15日發(fā)現(xiàn)左肺上葉11.4 cm×6.2 cm腫物; B: 口服奧希替尼20 d后,3月31日復(fù)查見左肺上葉病灶縮小; C: 9月12日,因癥狀加重見左肺上葉病灶明顯擴(kuò)大(8.1 cm×7.0 cm); D: 更改治療方案,予4個(gè)療程EC方案+度伐利尤單抗治療后, 2022年1月1日查左上肺病灶好轉(zhuǎn)縮小至7.2 cm×3.2 cm; E: 5月9日再查CT見病灶增大,相應(yīng)支氣管堵塞,兩肺多發(fā)轉(zhuǎn)移灶較前進(jìn)展。圖1 病例1胸部CT變化

2 病例2

患者男性, 74歲，既往有高血壓、腦梗死病史，無腫瘤家族史。2019年6月15日，因體檢胸部CT發(fā)現(xiàn)右下肺腫物(1.5 cm×1.9 cm)(圖4A), 行正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描儀(PET-CT): 右下肺周圍型肺癌，伴遠(yuǎn)側(cè)端阻塞性改變，余未發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶。2019年7月27日，于本院胸外科在全麻下行電視輔助胸腔鏡手術(shù)(VATS)右下肺葉切除術(shù)+淋巴結(jié)清掃(單孔)。術(shù)后病理提示，右下肺+第7、8組淋巴結(jié): (右下)肺中分化腺癌，腫塊直徑2 cm, 未見明顯脈管神經(jīng)侵犯，(第7、8組)淋巴結(jié)5枚未見癌轉(zhuǎn)移，支氣管切緣未見癌累及(圖4H)。術(shù)后腫瘤組織行EGFR基因檢測提示: 21號外顯子突變(L858R)。診斷: 肺腺癌cT1bN0M0Ⅰ期 PS評分0分。考慮早期肺癌，予以手術(shù)切除，未予靶向治療。2020年5月27日體檢胸部CT發(fā)現(xiàn)，左上肺微小結(jié)節(jié)，縱隔內(nèi)淋巴結(jié)增大(圖4B)。10月8日，出現(xiàn)胸痛、胸悶, 10月12日再行PET-CT提示左肺多發(fā)結(jié)節(jié)，其中左肺上葉原發(fā)肺癌可能(1.2 cm×1.4 cm), 左肺門及縱隔多發(fā)淋巴結(jié)腫大，考慮腫瘤轉(zhuǎn)移可能，伴脊柱多處骨轉(zhuǎn)移。取全血標(biāo)本行二代基因測序提示: JAK2、TP53突變。初步考慮肺腺癌復(fù)發(fā)，10月11日予易瑞沙0.25 g, 1次/d, 口服28 d后，11月10日復(fù)查肺CT提示肺門淋巴結(jié)仍較前增大(圖4C), 并出現(xiàn)左側(cè)胸痛、活動(dòng)后胸悶氣急、消瘦，改口服奧希替尼80 mg, 1次/d, 口服十余天，癥狀無緩解。11月12日予DC方案(第1天多西他賽120 mg +第1天卡鉑450 mg)化療4個(gè)療程，輔以升白、增強(qiáng)免疫、抗骨轉(zhuǎn)移治療等。患者每次住院化療均復(fù)查胸部CT，提示左肺門及縱隔淋巴結(jié)持續(xù)增大，2021年3月3日行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮左肺結(jié)節(jié)穿刺，左肺腫塊穿刺活檢病理示小細(xì)胞癌。免疫組化I21-106, 癌細(xì)胞: AE1/AE3(部分+), CD56(+), Syn(+), Ki-67(+, 50%), TTF-1(+), NapsinA(-), CK7(-), CHG(-), CD3(-), Pax-5(-)(圖4I)。患者考慮第二原發(fā)SCLC, 停原治療, 2021年3月6日起改予化療(EC方案第1天卡鉑400 mg, 第1～3天依托泊苷0.1 g), 同時(shí)給予免疫抑制劑(第1天阿替利珠單抗1 200 mg)治療，每3周為1個(gè)療程，總療程1年，輔以對癥支持治療(家屬拒絕放療)。期間, 2021年3月起患者出現(xiàn)頜面部疼痛、牙齒松動(dòng)脫落，逐漸加重致進(jìn)食困難(圖4G); 4月16日復(fù)查胸部CT提示左上肺結(jié)節(jié)影(0.3 cm×0.4 cm)、縱隔淋巴結(jié)較前縮小(圖4D), 但2021年10月9日CT發(fā)現(xiàn)肺部病灶進(jìn)展(圖4E), 頭顱增強(qiáng)MRI發(fā)現(xiàn)“雙側(cè)大腦半球多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤(最大者直徑1.2 cm)”, 10月12日起停化療，改安羅替尼12 mg, 1次/d+第1天阿替利珠單抗1 200 mg治療，截至2022年2月1日，復(fù)查患者頭肺部病灶暫未有明顯進(jìn)展，但出現(xiàn)消瘦、乏力明顯，檢查發(fā)現(xiàn)右肺感染、右側(cè)胸腔積液，行胸腔閉式引流后考慮膿胸，抗感染治療后好轉(zhuǎn)，不能除外免疫治療所致繼發(fā)性感染。此后患者持續(xù)消瘦、乏力, 4月25日頭肺部病灶再次進(jìn)展(圖4F), 停用安羅替尼，家屬商議后放棄積極抗腫瘤治療，僅予對癥、營養(yǎng)支持，而后患者煩躁及胡言亂語癥狀不斷加重, 6月26日因多臟器功能衰竭、惡病質(zhì)死亡，總生存時(shí)間為36.5個(gè)月。患者全程CEA、NSE變化見圖5。

A、B: 2021年2月22日氣管鏡檢查,左主支氣管,左上支氣管見新生物阻塞管腔; C、D: 2021年9月12日氣管鏡檢查,左主支氣管,左上葉支氣管見新生物阻塞,管腔出血明顯; E、F: 2月22日術(shù)后病理提示腺癌(HE染色,放大倍數(shù)40倍); G: 2021年9月12日術(shù)后病理提示SCLC(HE染色,放大倍數(shù)40倍)。圖2 病例1氣管鏡檢查與術(shù)后病理結(jié)果

圖3 病例1血CEA、NSE變化趨勢圖

A: 2019年6月15日體檢發(fā)現(xiàn)右下肺腫物(1.5 cm×1.9 cm); B: 2020年5月27日體檢再發(fā)現(xiàn)左上肺小結(jié)節(jié)(7.4 cm×9.6 cm); C: 口服易瑞沙后,11月10日見左上肺結(jié)節(jié)較前明顯增大(1.2 cm×1.4 cm); D: 更改治療方案后, 2021年4月16日見左上肺結(jié)節(jié)縮小(0.3 cm×0.4 cm); E: 10月9日病灶再進(jìn)展,左肺門、縱隔淋巴結(jié)等不斷增大; F: 2022年4月25日病灶仍再增大; G: 期間患者頜骨不斷破壞, 2021年8月15日攝片; H: 術(shù)后病理提示腺癌(HE染色, 放大倍數(shù)40倍); I: 行經(jīng)皮肺穿刺,術(shù)后病理提示SCLC(HE染色, 放大倍數(shù)40倍)。圖4 病例2胸部CT及術(shù)后病理等檢查結(jié)果

圖5 病例2血CEA、NSE變化趨勢圖

3 討 論

轉(zhuǎn)化性SCLC多發(fā)生在NSCLC患者使用腺癌表皮生長因子受體 (EGFR)-酪氨酸激酶抑制劑(TKI)后，但并不局限于此，發(fā)生病理轉(zhuǎn)化的中位時(shí)間在其使用EGFR-TKI后17個(gè)月左右[1-2]。當(dāng)發(fā)生轉(zhuǎn)化后，病灶位置多數(shù)在首發(fā)腺癌病灶同處、鄰近處，但也可不在同處、同肺葉或同側(cè)，甚至可在肺外[3-5], 病理形態(tài)、分子特征、臨床表現(xiàn)和藥物敏感性特征均與原發(fā)性SCLC相似，但較原發(fā)性SCLC更易發(fā)生顱內(nèi)轉(zhuǎn)移[2], 預(yù)后極差。目前，關(guān)于發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化的機(jī)制有以下幾種假說: 一種解釋為腫瘤干細(xì)胞共同起源[6-8]; 另一種解釋是NSCLC轉(zhuǎn)化為SCLC假說[3, 9-12], 但這一學(xué)說也提示了含有EGFR基因突變的腫瘤干細(xì)胞的存在，間接支持腫瘤干細(xì)胞可能為EGFR-TKI耐藥的起源。鑒于此，本文需考慮: 病例1發(fā)生轉(zhuǎn)化性小細(xì)胞癌的時(shí)間僅在腺癌確診使用EGFR-TKI后5個(gè)月余，病灶與之前的腺癌病灶毗鄰，且NSE水平始終處于異常水平，因此也不能排除首次活檢時(shí)已存在微小病灶漏檢，而免疫治療后NSCLC成分減少或消失, SCLC成分成為優(yōu)勢腫瘤，迅速生長、轉(zhuǎn)移，但這與患者在服用EGFR-TKI后獲得短暫緩解期相矛盾。此外，抑癌基因TP53和RB1的突變被認(rèn)為是促進(jìn)NSCLC發(fā)生轉(zhuǎn)化性SCLC的重要因素，基因組學(xué)分析提示，轉(zhuǎn)化前的NSCLC廣泛存在TP53和RB1缺失[13-18]; 體細(xì)胞拷貝數(shù)改變(CNV)、核轉(zhuǎn)錄因子-κB (NF-κB)、Notch信號通路活化、載脂蛋白B mRNA編輯酶催化多肽、CUL4A基因突變、MYC擴(kuò)增、TERL擴(kuò)增、FGF9上調(diào)等也涉及SCLC 轉(zhuǎn)化[6, 18-22]。

病例2首診肺腺癌時(shí)為早期，首次基因檢測EGFRL858R在未予免疫治療的情況下，二次基因檢測時(shí)顯示該突變消失，并出現(xiàn)JAK2、TP53突變，遺憾的是首次基因檢測時(shí)未行全基因組檢測，故首診時(shí)是否發(fā)生RB1、TP53基因突變尚未可知。根據(jù)患者病理及臨床癥狀，第二腫瘤SCLC(右肺)與首發(fā)腫瘤(左肺)不在同側(cè)，并出現(xiàn)左側(cè)肺門大，兩者相距4年以內(nèi)，故本文診斷為同時(shí)性多原發(fā)肺癌。多原發(fā)肺癌的發(fā)生與遺傳因素、生活習(xí)慣(吸煙、環(huán)境、精神壓力等)、醫(yī)源性因素(放化療)等密切相關(guān)[23-25], 隨著高通量測序的普及，有學(xué)者[26]通過對MPLC的全外顯子測序發(fā)現(xiàn)MPLC存在很大的腫瘤異質(zhì)性，且在MPLC發(fā)生發(fā)展中，體細(xì)胞突變可能驅(qū)動(dòng)了腫瘤的發(fā)生，同時(shí)探測到BRAFD594G和MEK1E102-I103基因的致癌性和靶向性，考慮分子靶向治療或能在MPLC治療中嶄露頭角[27]。但到目前為止，關(guān)于多原發(fā)肺癌的具體基因機(jī)制仍未完全闡明，還需進(jìn)一步探索。

2例患者在發(fā)生小細(xì)胞癌時(shí)CEA、NSE均顯著升高，但病例1的水平自首次發(fā)病已顯著較病例2高，生存期亦明顯縮短, NSE是否可成為一項(xiàng)NSCLC后發(fā)生SCLC的臨床預(yù)測指標(biāo)還需要觀察更多的病例去證實(shí)。本文存有疑問: 目前臨床多著重于鑒別多原發(fā)肺癌與轉(zhuǎn)移癌，若患者第二肺惡性腫瘤(SCLC)與首發(fā)肺惡性腫瘤(腺癌)在同側(cè)，又該如何判斷是發(fā)生了SCLC轉(zhuǎn)化，還是確為第二原發(fā)腫瘤，或者轉(zhuǎn)化性SCLC是否也是一種第二原發(fā)腫瘤，還需進(jìn)一步探討。本文所述2例患者發(fā)生SCLC時(shí)均已發(fā)生全身轉(zhuǎn)移，故后續(xù)治療均同原發(fā)SCLC。但其作為第二腫瘤，目前外科手術(shù)的選擇及價(jià)值仍有爭議，現(xiàn)有研究[28-29]認(rèn)為，腫瘤雙側(cè)分布、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、亞肺葉切除是預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因素。不論原發(fā)還是轉(zhuǎn)化，其進(jìn)展速度快、病死率高，傳統(tǒng)化療可一定程度降低腫瘤負(fù)荷。為進(jìn)一步提高患者生存期及生存質(zhì)量，近年來已提出免疫治療聯(lián)合化療作為晚期或廣泛期SCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案[30-32], 同時(shí)新的化療藥物(Lurbinectedin)、免疫治療藥物(Ipilimumab、Atezolizumab、Nivolumab等)、靶向藥物(Veliparib、Anlotinib、ROVA-T等)以及原化療藥物的新用法(順鉑、依托泊苷和伊立替康聯(lián)合化療作為二線方案)不斷被用于SCLC的治療以提升患者臨床獲益[33-34]。

通過臨床實(shí)踐，本文觀察到腫瘤變化的多樣性，肺惡性腫瘤不同類型間并非毫不相關(guān)，所以當(dāng)患者在治療過程中出現(xiàn)療效差、病灶變化時(shí)，應(yīng)盡可能再行病理活檢，避免漏診、誤診，而延誤治療時(shí)機(jī)。筆者未來將繼續(xù)進(jìn)行臨床研究，探討NSCLC向SCLC轉(zhuǎn)化的可能機(jī)制，以期為后續(xù)有效治療提供新思路。