絕經后膝骨關節炎患者骨密度與內翻畸形的相關性研究

王紹龍 李騰飛 郭宗磊 劉廣鑾 李 鑫 王業華

膝骨關節炎(knee osteoarthritis, KOA)是一種關節軟骨疾病，伴有軟骨下骨改變和局部炎癥[1]。在既往研究中，研究人員僅關注晚期KOA患者軟骨下骨的硬化和周圍骨贅的形成，認為KOA與骨密度(bone mineral density, BMD)增加有關[2]。然而，在疾病的進展過程中，膝關節退變進行性發展，內側關節磨損逐漸加重，然后蔓延至膝關節外側及髕股關節，導致膝關節的內翻畸形及疼痛癥狀進一步加重[3]。近年來研究發現，KOA早期軟骨下骨吸收增加，骨強度降低，這反過來導致軟骨退化[4,5]。膝關節內翻畸形不僅是KOA病理過程中的關鍵節點，也是膝關節快速退變的重要因素之一。雖然有研究表明，KOA與同側股骨近端BMD下降有關，但是BMD對下肢角度的影響尚未得到充分研究[6]。本研究的目的是研究絕經后KOA患者內翻畸形以及不同的下肢角度與BMD之間的關系,現報道如下。

對象與方法

1.研究對象：回顧性分析2020年1月～2021年6月徐州醫科大學附屬醫院骨科收治145例絕經后KOA患者的病例資料。本研究已通過徐州醫科大學附屬醫院醫學倫理學委員會審批(倫理審批號：XYFY-2019-KL126-06)。納入標準：①絕經后KOA患者；②擁有下肢全長X線片、雙能X線吸收法測量腰椎(L1～L4)BMD以及相關資料完整者；③符合美國風濕病學會的KOA診斷標準[7]。排除標準：①膝關節外翻畸形；②在過去半年內服用影響骨代謝的藥物；③非標準前后站立位雙下肢全長X線；④影響膝關節力線分布的關節外畸形，如嚴重的脊柱側彎、骨盆傾斜、髖關節發育不良等。

2.方法:根據WHO診斷標準，T<-2.5診斷為骨質疏松，-2.5≤T<-1診斷為骨質減少，T≥-1為正常骨密度[8]。通過雙側下肢X光片評估Kellgren-Lawrence(KL)分級。使用住院電子病歷系統收集臨床數據，如年齡、手術側、血鎂、血鈣、血磷等。股骨的機械軸定義為股骨頭和股骨髁的中心之間的連接，而脛骨的機械軸定義為脛骨平臺中心與踝關節中心之間的連接[9]。脛骨近端內側角(medial proximal tibial angle, MPTA)是脛骨機械軸與脛骨平臺的切向線之間的內側角度，髖-膝-踝關節角(hip-knee-ankle angle, HKA)是股骨機械軸與脛骨機械軸之間的夾角，股骨遠端內側角(medial distal femoral angle, MDFA)是股骨的機械軸與股骨髁的切向線之間的內側角度，關節線交角(joint line convergence angle, JLCA)是脛骨平臺與股骨髁切線之間的橫向角，詳見圖1[10]。為了減少測量誤差，相同的研究人員在2周間隔內連續使用相同的成像系統進行所有角度測量。如果兩個角度的測量值之間的誤差>0.5°，則由另一位研究人員進行測量。調查員在測量之前不知患者的BMD和其他臨床數據。

圖1 HKA、MDFA、MPTA和JLCA示意圖

結 果

1.一般資料比較：共納入145例患者，按照MPTA分為內翻畸形組(MPTA<85°)和正常組(MPTA≥85°)，其中內翻畸形組84例，正常組61例。兩組患者的相關指標比較結果詳見表1。獨立樣本t檢驗結果顯示，兩組患者的年齡、體重指數、血鎂、血磷比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，內翻畸形組患者的血鈣水平明顯低于正常組，差異有統計學意義(P<0.05)。χ2檢驗結果顯示，兩組患者手術側、髖部骨折人數所占比例比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；Fisher確切概率法檢驗結果顯示，兩組患者脊柱壓縮骨折史人數所占比例比較，差異無統計學意義(P>0.05)。Mann-WhitneyU檢驗結果顯示，兩組患者的骨關節炎(osteoarthritis,OA)分級比較，差異無統計學意義(P>0.05)；內翻畸形組患者的疼痛持續時間、骨質疏松分級均明顯高于正常組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表1 兩組患者的相關指標比較

2.影響內翻畸形的多因素Logistic回歸分析：以患者是否內翻畸形為因變量(是=1，否=0)，以骨質疏松分級為自變量，校正年齡、體重指數、疼痛持續時間、手術側、OA分級、血鎂、血鈣、血磷建立多因素Logistic回歸模型。結果顯示，骨質疏松分級在模型中比較，差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表2。

表2 影響內翻畸形的多因素Logistic回歸分析

3.BMD與MPTA、HKA、MDFA、JLCA之間的相關性分析：經Pearson相關性分析結果顯示，BMD與MPTA、HKA、MDFA之間均呈明顯的正相關(r分別為0.377、0.500和0.397，P<0.001)，與JLCA之間呈明顯的負相關(r=-0.399，P<0.001)，詳見圖2。

圖2 腰L1～L4的BMD與MPTA、HKA、MDFA、JLCA的散點圖

4.影響MPTA水平的多元線性回歸分析：以MPTA水平為因變量，以BMD為自變量，校正年齡、體重指數、疼痛持續時間、手術側、OA分級、血鎂、血鈣、血磷后建立多元線性回歸模型，結果顯示，BMD在模型中比較差異有統計學意義(P<0.05)，且與MPTA之間呈明顯的正相關(β=1.677)。即隨著BMD的增加，MPTA水平呈明顯上升趨勢，減少了膝關節內翻畸形程度，詳見表3。

表3 影響MPTA水平的多元線性回歸分析

討 論

本研究測量了腰椎(L1～L4)的BMD，并測量下肢的不同角度，以評估絕經后女性膝關節內翻畸形和BMD之間的關系。研究發現，內翻畸形組患者的血鈣平明顯低于正常組，內翻畸形組患者的疼痛持續時間、骨質疏松分級均明顯高于正常組，差異有統計學意義。內翻畸形組患者的腰椎BMD顯著低于正常組，骨質疏松癥的患病率比正常組高。校正年齡、體重指數、疼痛持續時間、手術側、OA分級、血鎂、血鈣、血磷后建立多元線性回歸模型，結果顯示，骨質疏松分級在模型中差異有統計學意義，BMD與MPTA之間呈明顯正相關。即隨著BMD的增加，MPTA呈明顯上升趨勢，減少了膝關節內翻畸形程度。這表明BMD是影響KOA內翻畸形的重要因素。與本研究結果一致，Im等[6]還報道，近端股骨BMD與KL分級呈負相關，內側脛股關節間隙和HKA呈正相關。

大量證據表明，軟骨下骨和軟骨是密切相關并且是相互適應的功能單元[11～13]。在骨性關節炎的早期階段，增強了軟骨下骨的吸收，引起骨骼的機械強度降低。不正確的應力刺激也誘導軟骨下微骨折，導致骨髓水腫，進而導致表面上覆蓋的軟骨變性[14,15]。Chen等[16]對KOA患者的脛骨平臺標本的研究發現，局部骨重塑增加導致了軟骨下骨囊腫變性，囊腫區域的結構變化加速了覆蓋軟骨的破壞。Zhu等[17]報道稱，骨性關節炎的疼痛來源可能與軟骨下骨異常活動相關，其分泌Netrin-1并誘導神經元軸突生長。他們發現痛覺感受器是在骨性關節炎早期階段的軟骨下骨質異常重塑過程中產生的，抑制異常的軟骨下骨形成可以減少感覺神經支配，減輕關節軟骨的退化。因此，推測如果骨性關節炎患者也具有骨質疏松癥，將進一步降低軟骨下骨機械性能，這將加速KOA的進展甚至膝關節內翻畸形。

Ishii等[9]研究發現，KOA患者的股骨和脛骨內側髁的BMD明顯高于外側髁，而且內側與外側的BMD比值與HKA和脛骨平臺的傾斜角度呈負相關。同樣，Lo等[18]研究顯示，在骨性關節炎患者中，膝關節屈曲畸形的嚴重程度與脛骨內側平臺的軟骨下BMD呈正相關。然而，這些研究只能反映機械應力不均可引起關節周圍的變化，很難解釋BMD對下肢角度變化的影響。MDFA反映了股骨髁內側骨形態，而MPTA反映了內側脛骨平臺的傾斜度，關節線角與關節內側的狹窄程度有關。

本研究中腰椎的BMD不僅與MPTA呈顯著正相關，而且與HKA呈顯著正相關，并且與JLCA呈負相關，表明隨著BMD的降低，傾斜度越嚴重，內側關節空間越窄。Wang等[19]進行的研究也得到了一致的結論，指出骨質疏松癥是內側脛骨平臺傾斜的重要危險因素，可能是因為骨質疏松癥加劇了KOA患者的軟骨下骨微骨折的嚴重程度。因此，筆者認為當患者同時患有骨性關節炎及骨質疏松時，由于軟骨下骨強度的減弱和不當的應力刺激，導致內側平臺下沉，從而加重軟骨磨損引起膝關節內翻畸形。在本研究中，MPTA與腰椎的BMD呈正相關，這在一定程度上證實了筆者的推斷。隨著膝關節內翻程度的加深，內側關節的應力會進一步增加，從而加劇軟骨磨損，形成惡性循環。有研究也報道骨質疏松癥加劇晚期骨性關節炎骨結構磨損，加重關節畸形[20]。因此，筆者認為骨性關節炎患者保持正常的BMD會延緩關節炎的進展，特別是在骨質疏松癥患者中。

本研究尚存在一定的不足：(1)本研究為回顧性研究，回顧性研究有其自身的局限性。(2)臨床上同時患有骨質疏松癥與骨性關節炎常見于絕經后女性，本研究只納入絕經后女性。為了將這一結論推廣到男性和其他種族，還需要對其他人群進行大量樣本研究，以證實本研究的發現。(3)本研究沒有觀察到軟骨下骨的BMD的變化，因為在本單位膝關節周圍不是常規的BMD檢測區域。因此，有必要在今后的研究中進一步觀察骨性關節炎患者關節周圍BMD與全身BMD的相關性。

綜上所述，骨質疏松癥是絕經后女性KOA內翻畸形的主要危險因素，并且MPTA與腰椎的BMD呈正相關。此外，KOA患者保持正常的BMD會延緩關節炎的進展。對于同時患有KOA和骨質疏松癥的絕經后女性，對于膝關節內翻畸形的進展程度應予以更多的關注。