SII的動態變化與PPCI術后NSTEMI患者不良臨床預后的關系

劉愛琳 王曉彤 胡 月 潘德鋒 朱 紅

急性非ST段抬高型心肌梗死(non-ST segments elevation myocardial infarction, NSTEMI)是急性冠狀動脈綜合征的常見類型。流行病學數據顯示，在美國急性冠狀動脈綜合征患者中，大約70%會出現急性NSTEMI[1]。我國急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)發生率呈逐年上升趨勢，急性NSTEMI發生率高于STEMI[2]。該病起病急，院內病死率高，且預后較差。急診經皮冠狀動脈介入治療(primary percutaneous coronary intervention，PPCI)可短時間內開通梗死相關血管，使患者心肌恢復血流灌注，挽救瀕死心肌，縮小梗死面積，達到確切治療效果，從而挽救患者生命。

急性NSTEMI的基本病理變化為在動脈粥樣硬化基礎上斑塊破裂而繼發閉塞性血栓形成，致冠狀動脈血流中斷，使心肌灌注不足引起相應癥狀[3]。炎性反應在急性NSTEMI的發生、發展及并發癥的出現中起關鍵作用。全身免疫炎癥指數(systemic immune inflammation index，SII)作為一種新型的炎癥參數，以(N×P)/L計算(N、P、L分別代表中性粒細胞計數、血小板計數、淋巴細胞計數)，代表炎性反應、血栓形成及機體應激反應這3種重要的免疫反應途徑，是各種癌癥類型不良結局的預后指標[4～6]。

在Seo等[7]證明SII對慢性心力衰竭患者的預測價值后，其也在各種心血管疾病中得到了應用。SII已被證明是預測老年AMI患者PCI術后發生主要心腦血管事件和全因死亡率的潛在指標，且與急性NSTEMI患者PCI術后發生造影劑相關腎病獨立相關[8，9]。但在急性NSTEMI中SII在PPCI手術前后的動態變化及其對術后主要心血管事件(major cardiovascular events，MACE)發生的預測目前相關研究仍較少。因此，本研究旨在探討急性NSTEMI患者PPCI手術前后SII的動態變化對術后隨訪6個月內MACE發生的預測價值。

對象與方法

1.研究對象：選取2020年1月～2021年8月徐州醫科大學附屬醫院收治的急性NSTEMI患者409例。本研究通過了徐州醫科大學附屬醫院醫學倫理學委員會審核批準(倫理審批號：XYFY2022-KL117-01)，并征得患者及家屬知情同意。納入標準：①按照《非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南(2016)》臨床診斷標準，符合急性NSTEMI的診斷標準，缺血性胸痛持續時間≥20min[10]；血清肌鈣蛋白T或肌酸磷酸激酶同工酶(creatine kinase MB isoenzymes, CK-MB)明顯升高；心電圖顯示ST段無明顯升高或壓低≥0.1mV或T波倒置；②急性NSTEMI高風險分級(global registry of acute coronary events, GRACE)評分>140分，符合早期介入干預指征(<24h)。門球時間(door-to-ballon, D-to-B)為1.5～12.0h；③均置入支架；④臨床資料完整。排除標準：①急性STEMI、瓣膜性心臟病、心肌病；②惡性腫瘤、自身免疫性疾病或者結締組織病；③近期嚴重感染性疾病；④嚴重肝腎功能不全；⑤近期重大手術、既往支架置入史；⑥血流動力學不穩定、心源性休克、危及生命的心律失常、心搏驟停、急性心力衰竭；⑦球囊擴張術、冠狀動脈旁路移植術(coronary artery bypass graft, CABG)、僅冠狀動脈造影、非急診行經皮冠狀動脈介入術；⑧臨床資料不完整。最終納入193例高危急性NSTEMI行PPCI患者。

2.研究方法：所有患者術前給予阿司匹林300mg嚼服，替格瑞洛180mg口服，普通肝素70～100U/kg靜脈注射，PPCI由經驗豐富且有冠狀動脈介入資質的醫生完成，嚴格按照《非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南(2016)》實行[10]。

3.觀測指標：①一般臨床資料：性別、年齡、體重指數、是否合并基礎疾病(高血壓、糖尿病、腦卒中/短暫性腦缺血發作)、既往心肌梗死病史、吸煙史、既往服藥情況(阿司匹林、鈣通道阻滯劑、他汀類藥物、β-受體阻滯劑)、Killip分級、病變血管特點、靶血管、置入支架長度、直徑及數量、血管內超聲(intravascular ultrasound, IVUS)輔助等；②實驗室指標：根據患者行PPCI手術前后抽取患者外周靜脈血，使用全自動血細胞分析儀進行血常規分析，行心肌損傷標志物、血脂等常規檢查。收集糖化血紅蛋白、空腹血糖、肌酐、尿酸、血紅蛋白、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、脂蛋白、肌鈣蛋白T、氨基末端腦利鈉肽前體(N-terminal brain natriuretic peptide, NT-proBNP)、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、血小板計數，計算SII；③術后隨訪6個月內MACE發生情況：根據隨訪期間是否出現MACE，分為MACE組和非MACE組。MACE定義為心力衰竭、再次血運重建(經皮冠狀動脈介入術/冠狀動脈旁路移植術)、再發心肌梗死、心源性死亡、惡性心律失常(心房顫動、心室顫動、高度房室傳導阻滯)。

結 果

1.一般臨床資料分析：最終符合入組條件的患者共計193例，其中男性120例，女性73例。術前24h內超敏C反應蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)水平為0.25～203.60mg/L，中位數為3.1mg/L。術前24h內SII為(82.10～9849.60)×109/L，中位數為819.09×109/L。193例行PPCI手術患者術后隨訪6個月，共有22例患者發生MACE，發生率為11.4%。患者的一般臨床資料詳見表1。

表1 PPCI術后急性NSTEMI患者的一般臨床資料比較[n(%)]

2.預后影響單因素分析：單因素分析結果顯示，MACE組與非MACE組中，年齡≥65歲、男性、Killip分級>2級、冠狀動脈造影示多支病變、LDL-C>1.8mmol/L、SII≥819.09×109/L、術后升高組(術后12h內、術后1天、術后2天)與患者術后隨訪6個月內發生MACE相關(P<0.05)，詳見表2。

表2 急性NSTEMI患者行PPCI術后患者預后影響因素的單因素分析[n(%)]

3.影響MACE發生的多因素Logistic回歸分析：以發生MACE作為因變量(賦值：發生=1，未發生=0)，將上述單因素分析中差異有統計學意義的各項指標納入多因素Logistic回歸分析模型，結果顯示，LDL-C>1.8mmol/L、術后升高組(術后12h、1天、2天SII升高)為影響急性NSTEMI患者術后發生MACE的獨立危險因素(P<0.05)，詳見表3。

表3 影響急性NSTEMI患者行PPCI術后患者預后多因素分析

4.術前、術后SII 6次動態變化對術后發生MACE的預測價值：將急性NSTEMI患者行PPCI術前24h內、術后12h內、術后1天、術后2天、出院前最后1次、術后1個月等6次SII變化進行動態分析，比較其最大值與最小值間下降幅度(最大差值)。根據每例患者SII下降幅度比率(最大下降值/最大值)，利用ROC曲線方法，計算下降幅度比率的最佳截斷值。經治療后SII降低至截斷值以上幅度水平時，可有效減少MACE的發生。經繪制ROC曲線，SII動態變化的下降幅度比率預測MACE的曲線下面積(area under the curve，AUC)為0.679 (95% CI：0.541～0.817，P=0.006)，SII下降幅度比率最佳截斷值為0.655，敏感度為77.30%，特異性為61.40%，詳見圖1。

圖1 SII動態變化對急性NSTEMI患者術后隨訪6個月發生MACE的預測價值

討 論

隨著經濟水平發展及生活水平提高，不良生活習慣如吸煙、酗酒、進食高熱量食物、熬夜及運動少等均與心肌梗死發生相關，威脅人們的生命安全。急性NSTEMI在中老年群體中發生率不斷升高，常合并高血壓、糖尿病等基礎疾病，冠狀動脈造影常表現為多支多處的冠狀動脈狹窄病變[11]。該疾病因發病突然，情況緊急，進展迅速，患者如不能得到及時救治，可因并發急性心力衰竭、惡性心律失常猝死。因此，急診行PPCI術使梗死阻塞冠狀動脈再通，可以明顯改善患者近期及遠期預后。

急性NSTEMI具有典型的缺血性胸痛、血清心肌壞死標志物升高，但是心電圖不表現為典型的ST段抬高，表現為ST段正常、壓低等非特異性改變的一類心肌梗死[12]。患者發病與動脈粥樣斑塊破裂有很強的相關性。機體的炎癥狀態因可以影響斑塊穩定性，與斑塊破裂、血小板聚集、血栓形成等密切相關。在PPCI術置入支架會損傷血管內皮，誘發和加重血管炎性反應，與術后MACE如再發心肌梗死、心功能惡化等不良事件相關[13,14]。參與炎性反應的各種細胞如中性粒細胞可以通過炎性反應、損傷內皮細胞等多種途徑促進炎癥進展，已被證明與AMI患者住院病死率和主要不良心腦血管事件密切相關[15]。而淋巴細胞可以控制炎癥，保護內皮。

在急性心肌梗死炎性應激狀態下，機體內皮質醇水平升高，淋巴細胞受皮質醇水平的影響，從而淋巴細胞水平降低[16]。凋亡的淋巴細胞可以導致心肌梗死患者更容易發生內皮功能障礙和血栓形成，加重炎性反應過程[17]。血小板可聚集并黏附在內皮細胞表面，募集炎性細胞，釋放各種炎性介質，激活自身，形成惡性循環，并與單核細胞、中性粒細胞相互作用，促進炎癥和免疫反應[18～20]。全血細胞計數是臨床上常使用的獲得全身炎性信息的有價值的選擇。全身SII作為3種炎性細胞類型(中性粒細胞、血小板、淋巴細胞)的炎癥指標，能更全面地反映宿主免疫和炎性狀態的平衡狀態。在AMI時炎性反應激化，中性粒細胞計數和血小板計數處于高水平狀態，淋巴細胞計數處于低水平狀態，因此SII升高可能與炎性活動增加相關，從而導致不良的臨床結果。

Su等[21]研究證實，高SII與急性冠狀動脈綜合征患者30天內全因死亡率獨立相關，在90天及1年內全因死亡率中也有相似的表現。該研究回顧性納入了MIMIC-Ⅲ數據庫和eICU研究數據庫的4699例急性冠狀動脈綜合征患者，COX回歸分析確定SII與患者預后之間的關系。結果發現，當SII>88.8×109/L時，高SII與急性冠狀動脈綜合征患者30天內的全因死亡率獨立相關。Huang等[8]研究表明，SII是預測接受經皮冠狀動脈介入術的老年AMI患者全因死亡率和主要心腦血管事件的潛在指標。該研究回顧性納入了711例老年急性心肌梗死患者，通過逐步COX回歸分析和Kaplan-Meier方法分析SII與住院期間及隨訪3年內全因死亡率和主要不良心腦血管事件之間的相關性。結果顯示，SII高者生存率較低。SII對住院死亡率、院內主要不良心腦血管事件、長期死亡率及長期主要不良心腦血管事件有獨立預測價值。

?cal等[22]研究了SII對急性NSTEMI患者行PPCI術后住院期間及隨訪3年全因死亡率的預測價值。研究回顧性納入了1660例接受PPCI的STEMI患者，比較4組患者的住院情況和3年預后。根據術前SII，按照四分位數分為4組(Q1、Q2、Q3、Q4)，高SII組(Q3和Q4)的院內心源性休克、急性呼吸衰竭、急性腎損傷、主要不良心臟事件、全因死亡率等均顯著高于低SII組；由此可見，較高SII與較差預后相關。SII作為一種新的炎癥指數，可用于評估術后心肌梗死患者臨床預后。

炎性活動過程是動態變化的，SII升高可以反映患者疾病本身程度加重，炎性激化反應增強，但術中置入支架過程中對內皮細胞的刺激，亦可以導致炎性反應加強，表現為指標的升高。而之后對患者進行相應抗炎、抗血小板、調脂等治療會對炎性過程產生效用。因此，相比于僅觀察一次SII，本研究對急性NSTEMI行PPCI術的患者進行SII的動態隨訪觀察，以期觀察SII動態改變是否與術后MACE相關。本研究通過單因素和多因素Logistic回歸分析評價SII在術前術后的動態變化與術后隨訪6個月內發生MACE之間的關系。研究顯示，術后12h內、1天、2天 SII持續動態升高與患者術后隨訪期內發生MACE獨立相關(P<0.05)。對術前24h內、術后12h內、術后1天、術后2天、出院前最后一次、術后1個月等6次SII進行動態分析，計算SII下降差值及其下降幅度比率，ROC曲線分析結果顯示，當SII下降幅度比率達0.655及以上幅度時，可有效減少術后MACE的發生，有一定的預測價值。

由于目前國內關于SII在急性NSTEMI患者PPCI術前后動態變化與MACE發生之間相關性的研究較少，本研究亦有一定局限性：(1)該研究為單中心回顧性研究，樣本量少且選擇可存在偏倚，從而影響研究結論。(2)本研究未納入其他反映炎性狀態的常規因子，如降鈣素原、纖維蛋白原、髓過氧化物酶等，沒有將SII與常規炎癥指標相比較。(3)沒有分析C反應蛋白在各個時間點的動態變化，以期與SII動態變化相比較，這些需今后開展大樣本量、多中心前瞻性研究予以進一步證實。

綜上所述，急性NSTEMI患者PPCI術前及術后SII動態變化與術后隨訪期內MACE發生相關。當術后12h內、1天、2天 SII持續升高可以預測MACE的發生風險，有望為臨床實踐提供一定的指導作用，對于高炎性反應狀態患者采取預防性措施，以減少MACE的發生。