2型糖尿病患者單核細胞/高密度脂蛋白膽固醇比值與血糖控制的相關性研究

陳張哲 韓 嘯 葛 丹 王鈺哲 司慧峰 凌宏威

隨著城市化、老齡化發展和肥胖環境的影響，我國糖尿病發生率已上升至11.2%并仍在持續增長，其中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)占糖尿病人群的90%以上[1]。既往研究表明，T2DM是一種慢性全身低度炎性疾病，這種長期的慢性炎性狀態會損害胰島細胞的功能及活性，同時，炎性細胞因子通過參與氧化應激和影響體內多種胰島素信號通路，引起或加重外周組織的胰島素抵抗，從而參與糖尿病的發生、發展[2]。盡管醫學科學的進步使T2DM患者做到帶病的長期生存不再困難，但是糖尿病目前仍然無法治愈，一旦發生，對糖尿病管理中實現和維持良好的血糖控制應是醫師和患者的首要目標，也是延緩糖尿病并發癥發生、發展的重要基礎。

糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)是紅細胞中血紅蛋白的珠蛋白β鏈N端纈氨酸殘基與葡萄糖發生非酶糖化所形成的Amadori產物，能夠有效地反映糖尿病患者過去3個月左右的血糖控制情況，目前仍是評價糖尿病患者血糖控制情況的“金標準”[3]。已有相關文獻指出，炎癥標志物如C反應蛋白、鐵蛋白、轉化生長因子β1與T2DM患者HbA1c水平存在一定的相關性，然而這些研究似乎沒有得出一個良好的效能指標[4,5]。單核細胞與高密度脂蛋白膽固醇比值(monocyte to high density lipoprotein cholesterol，MHR)是一種新的全身炎癥標志物，近年來研究表明，MHR與糖尿病微血管病變及T2DM胰島素抵抗相關[6,7]。據了解，目前國內外關于MHR與T2DM患者血糖控制情況研究的報道較少，本研究旨在探討MHR與T2DM患者血糖控制的關系，進一步評估MHR對T2DM血糖控制不良患者的預測價值。

對象與方法

1.研究對象：選擇2020年9月～2021年9月于徐州醫科大學附屬醫院內分泌科住院治療的319例T2DM患者，其中男性214例，女性105例。納入標準：所有T2DM患者均符合1999年世界衛生組織(World Health Organization，WHO)糖尿病專家委員會提出的糖尿病診斷標準[8]。排除標準：①1型糖尿病、特殊類型糖尿病及妊娠期糖尿病患者；②糖尿病急性并發癥患者，如糖尿病酮癥酸中毒、高滲高血糖昏迷等；③嚴重心臟、肝臟、腎臟損害患者；④急、慢性感染患者；⑤惡性腫瘤患者；⑥血液系統疾病患者；⑦免疫系統疾病患者；⑧未使用胰島素及磺脲類藥物降糖治療的患者；⑨近3個月內服用影響血脂和肝臟代謝的藥物及食物者；⑩臨床資料不全者。本研究已通過徐州醫科大學附屬醫院醫學倫理學委員會審查(倫理審批號：XYFY2022-KL273-01)，所有研究對象均簽署知情同意書。

2.研究方案：根據HbA1c水平將患者分為兩組：血糖控制良好組(HbA1c<7%，n=101)和血糖控制不良組(HbA1c≥7%，n=218)。收集兩組患者的性別、年齡、身高、體重、病程，測量收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)。所有研究對象均在禁食8～10h后于清晨空腹狀態下抽取肘靜脈血檢測相關指標，包括白細胞計數(white blood cell count，WBC)、中性粒細胞計數(neutrophil count，NE)、淋巴細胞計數(lymphocyte count，LY)、單核細胞計數(monocyte count，MO)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、血尿酸(serum uric acid，SUA)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、HbA1c。計算體重指數(body mass index,BMI)、中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)及單核細胞/高密度脂蛋白膽固醇比值(MHR)。

結 果

1.一般資料及生化指標比較： 血糖控制良好組和血糖控制不良組患者的WBC、NE、MO、FPG、TG、HDL-C、HbA1c、NLR、MHR、年齡、病程、舒張壓水平比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；兩組患者的性別、吸煙史、收縮壓、BMI、LY、SUA、TC、LDL-C水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 兩組一般資料及生化指標比較

2.HbA1c水平與其他指標的相關性分析：Spearman相關性分析結果顯示，T2DM患者HbA1c水平與DBP、WBC、NE、MO、FPG、TG、NLR及MHR呈正相關(P<0.05)，與年齡、病程、HDL-C呈負相關(P>0.05),詳見表2。

表2 T2DM患者HbA1c與各指標的Spearman相關分析

3.多因素Logistic回歸分析T2DM患者HbA1c的危險因素：以HbA1c水平為因變量，經篩選，將年齡、病程、DBP、WBC、TG、FPG、NLR、MHR為自變量納入多因素Logistic回歸分析，結果顯示，FPG、MHR是T2DM患者血糖控制不良的危險因素，詳見表3。

表3 多因素Logistic回歸分析T2DM患者HbA1c的危險因素

4.MHR對血糖控制不良的診斷價值分析：采用ROC曲線評估MHR對T2DM患者血糖控制水平的預測價值，結果顯示，MHR有較高的診斷效率，其曲線下面積(area under the curve，AUC)為0.753，最佳截斷值為32.0，敏感度為82.6%，特異性為56.4%，陽性預測值為80.4%，陰性預測值為60.0%，詳見圖1。

圖1 MHR的ROC曲線分析

討 論

單核細胞是由骨髓產生并不斷釋放到循環中的一個異質的細胞群體。它們的可塑性致使其向樹突狀細胞和巨噬細胞亞群分化，并在免疫反應中發揮多種作用，包括細胞因子的產生、抗原遞呈、病原體清除、親/抗腫瘤反應和傷口愈合[9]。促炎性單核-吞噬細胞的參與是體內非特異性免疫的重要環節，是機體慢性炎癥的主要受累區域。研究表明，糖尿病患者血漿粒細胞集落因子(granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)水平升高，高血糖能誘導S100A8/S100A9的中性粒細胞產生增多，并通過核因子-κB(nuclear factor kappa B, NF-κB)通路識別晚期糖基化終產物受體(receptor for advanced glycation end product，RAGE)從而介導骨髓增殖，導致循環中單核細胞(主要是Ly6-chi致炎亞群)激活釋放及持續募集[10,11]。此外，高血糖促進單核細胞趨化因子-1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)合成分泌，激活蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)和NF-κB等通路，誘導單核細胞激活聚集并合成釋放IL-1、IL-6等細胞因子加重慢性低炎性狀態[12]。同時，良好的血糖控制已被證實有助于減輕機體的炎性狀態，石秀林等[13]研究發現，T2DM患者外周血單核細胞中磷酸化NF-κB p65(Ser536)水平在血糖控制達標后顯著降低。劉穎麗等[14]研究顯示，血糖控制能有效降低患者胰島素抵抗程度和外周血MCP-1水平。

糖尿病患者普遍存在的內皮功能障礙促進了單核細胞與內皮細胞的黏附并向巨噬細胞的分化。HDL-C已被證明通過減少單核細胞的F-肌動蛋白含量從而抑制單核細胞與內皮細胞的黏附，控制單核細胞的激活和增殖[15]。有研究指出，隨著代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)患者全血HbA1c水平的升高，preβ1-HDL逐漸升高，而HDL2a逐漸降低[16]。而另一項大樣本量橫斷面研究發現，HDL-C與糖尿病患者HbA1c呈顯著負相關[17]。這意味著T2DM患者HDL-C的降低可能與糖尿病患者血糖控制較差有關。因此，MHR作為兩指標的結合，同時綜合了機體炎癥和營養狀況，探討MHR與血糖控制水平的關系似乎是合理的。

本研究分析了MHR與T2DM患者血糖控制水平之間的關系。本研究以HbA1c作為衡量血糖控制水平的指標，結果顯示，與血糖控制良好組比較，血糖控制不良組患者的MHR顯著升高(42.91 vs 30.23)，同時，本研究納入的另一項簡易炎癥指標NLR在T2DM血糖控制不良組也升高(2.05 vs 1.94)，差異均有統計學意義(P<0.05)。國內外已有相關文獻報道，NLR與T2DM患者HbA1c呈正相關，且與糖尿病的發生率、嚴重程度及血糖控制相關[18,19]。本研究結果也得出較為一致的結論，提示炎癥生物學標志物NLR、MHR用于初步區分T2DM血糖控制水平有一定的臨床價值。本研究在進一步納入多因素Logistic回歸分析后，得出MHR是T2DM血糖控制水平不良的危險因素，而NLR在多因素Logistic回歸分析中差異無統計學意義。同時根據ROC曲線AUC結果評價，當MHR取值32.0時，對T2DM患者血糖控制不良的預測效率最高，敏感度為82.6%，特異性為56.4%。

此外，本研究發現，血糖控制不良的T2DM患者年齡有更小的趨勢，這與既往的研究結果一致。Huo等[20]研究證實，早發T2DM患者平均HbA1c水平高于晚發糖尿病患者，且非致命性心血管疾病風險明顯高于晚發T2DM患者；Chan等[21]研究發現，年齡小的糖尿病患者胰島功能惡化更快，血糖控制更差。這可能與年輕患者生活方式、飲食習慣及對疾病重視程度等因素相關。糖尿病發生、發展的年輕化事件可能在未來會逐步吸引更多的研究者。因此，MHR作為簡易的血液分析計算指標，檢測方便且經濟，同時能反映T2DM患者胰島素抵抗的嚴重程度及對MS有一定的診斷價值，為T2DM患者血糖控制情況的評估提供了新的方向[7,22]。

綜上所述，筆者認為MHR有可能作為一項預測T2DM患者血糖控制水平的新指標，且MHR越大，提示血糖控制情況越差。本研究的局限性在于未對研究對象進行統一的降糖治療方案，僅將降糖效能快的胰島素及磺脲類藥物排除在外，且為樣本量小的回顧性研究，今后需納入初診的T2DM患者以及開展前瞻性的研究以驗證本研究結論的準確性。