冷凍療法對子宮頸癌患者化療致周圍神經病變及手足綜合征的療效研究*

陳 莉，錢 榕，陳 英，林振孟

(福建醫科大學附屬腫瘤醫院/福建省腫瘤醫院婦科腫瘤科，福建 福州 350014)

子宮頸癌是全球女性第四大常見惡性腫瘤，也是腫瘤患者死亡的主要原因之一[1]。化療是子宮頸癌的重要治療方式，使腫瘤降期有利于手術切除、控制癌細胞生長、延長患者生存時間和提高治愈率[2]。紫杉類藥物屬療效確切的二萜生物堿類化合物，是子宮頸癌化療基石藥物之一[3]。然而，紫杉類藥物伴隨多種不良反應，包括化療致周圍神經病變(CIPN)、手足綜合征(HFS)、骨髓抑制、過敏反應等[4]。

CIPN是抗腫瘤藥物最常見的不良反應之一，以感覺神經病變為主，表現為四肢遠端呈對稱性、“長襪和手套”樣分布的麻木、刺痛、冷覺過敏、蟻行感等；部分出現運動神經及自主神經受損，表現為肌肉乏力、萎縮、震顫、無法完成精細動作(如扣紐扣、電腦打字等)、血壓改變[5]。HFS也稱為掌足紅腫，是最常見的局部皮膚不良反應之一，發生率為6%～42%，引起 HFS 的最常見藥物為多柔比星、5-氟尿嘧啶、多西紫杉醇等[6]。HFS通常表現為手掌和(或)足底感覺異常、龜裂、紅斑、腫脹和疼痛，可發展為水泡、脫屑、糜爛和潰瘍，甚至造成組織壞死、截肢、感染性休克等；同時，HFS使患者工作及日?；顒邮芟?、生活質量降低[7]。有研究表明，使用冷凍療法能有效降低化療引起的不良反應，包括口腔黏膜炎、脫發和指甲剝離[8]。本研究探討了冷凍療法對預防子宮頸癌化療患者CIPN及HFS的作用，現報道如下。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1研究對象 選取2019年9月至2022年1月本院收治的子宮頸癌患者126例，采用隨機數字表法分為研究組和對照組，每組63例。

1.1.2納入標準 (1)病理檢查確診為子宮頸癌；(2)化療方案中含紫杉類藥物；(3)年齡18～75歲；(4)依從性高，完成化療計劃；(5)配合良好，自行完成本研究各項調查問卷表。

1.1.3排除標準 (1)合并嚴重腦、腎、肝等基礎疾??；(2)預計生存期低于6個月；(3)合并糖尿病周圍神經病變、雷諾綜合征、纖維肌痛等。

1.2方法

1.2.1干預措施

1.2.1.1對照組 采用常規護理，具體方法：(1)入院宣教，告知化療注意事項及相關不良反應，減輕患者恐慌、緊張心理；(2)生活指導，注意防跌倒、防寒冷刺激、防磕碰、防銳器傷、防曬傷等，保持皮膚清潔干燥，適當活動、勞逸結合，穿寬松衣褲，手腳避免頻繁摩擦。(3)飲食指導，鼓勵患者多攝入新鮮蔬菜、水果，選擇易消化、營養豐富食物。

1.2.1.2研究組 在常規護理基礎上加用冷凍療法，具體方法：(1)成立研究小組，經培訓后掌握與患者溝通技巧、化療及不良反應相關知識、各項調查問卷表填寫方式等。(2)干預前將冷凍手套和冷凍襪子(內層含有法蘭絨，外層含有彈性凝膠包)置于-20 ℃冷凍冰箱儲存2 h以上。干預時為患者佩戴合適的冷凍手套(覆蓋手掌和手腕)和冷凍襪子(覆蓋足部和腳踝)，紫杉醇靜脈滴注前15 min開始冷敷，直至輸注完成后30 min，期間每45分鐘更換手套和襪子，當患者無法耐受時立即停止冷凍療法。

1.2.2觀察指標

1.2.2.1CIPN 采用世界衛生組織制定的CIPN分級標準評估CIPN嚴重程度，分為5個級別：(1)0級為正常；(2)1級為感覺異常，深腱反射減弱；(3)2級為嚴重感覺障礙，輕度無力；(4)3級為無法忍受的感覺障礙，運動明顯減弱；(5)4級為癱瘓[9]。

1.2.2.2HFS 采用美國國立癌癥研究所常見不良反應評價標準5.0版評估HFS，分為4個級別：(1)0級為無異常；(2)1級為無痛性輕微皮膚改變或皮炎(如紅斑、水腫或過度角化等)；(3)2級為痛性皮膚改變(如剝落、水泡、過度角化等)，影響工具性日常生活活動；(4)3級為重度皮膚改變(如剝落、水泡、角化過度等)，伴疼痛，影響自理性日常生活活動[10]。

1.2.2.3評估時間 輸注紫杉醇后數小時內出現急性神經病變，即使在化療結束后數個月甚至數年CIPN癥狀仍未見緩解稱為“滑行”現象[11]。HFS通常在化療藥物給藥后2 d至1周內出現，且可能在治療后持續長達10個月[12]。因此，在第3、6次化療后第7天、化療結束后3個月評估HFS及CIPN。

2 結 果

2.12組患者一般資料比較 2組患者年齡、文化程度、體重指數、化療前低白蛋白血癥、化療前貧血、腫瘤部位、子宮頸癌切除術史、病理分期、雌激素受體、孕激素受體比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

2.22組患者化療第3、6周期及結束后3個月CIPN發生情況比較 2組患者化療前均無周圍神經病變。研究組患者在冷敷過程中出現輕微刺痛、麻木、發紅5例，但患者可以耐受，繼續按計劃完成冷凍療法。2組患者化療期間均未出現4級CIPN。研究組患者化療第3、6周期及結束后3個月CIPN發生率均明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者化療第3、6周期及結束后3個月CIPN發生情況比較(n)

2.32組患者化療第3、6周期及化療結束后3個月HFS發生情況比較 2組患者化療前四肢皮膚均無異常，化療期間均未出現3級HFS。研究組患者化療第3、6周期HFS發生率均明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)；2組患者化療結束后3個月HFS發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組患者化療第3、6周期及結束后3個月HFS發生情況比較(n)

3 討 論

3.1冷凍療法對子宮頸癌化療患者CIPN的療效 紫杉類藥物具有抑制腫瘤細胞快速分裂并誘導凋亡，但對正常細胞的結構和功能產生嚴重的影響。脊髓背根神經節主要由感覺神經細胞組成，負責接收軀體感受器的全部神經沖動，化療時紫杉類藥物在脊髓背根神經節積聚后引起CIPN[13]。CIPN對患者生活質量造成負面影響，并與心理困擾、跌倒風險和睡眠障礙等有關，同時引起化療藥物劑量的減少、中止，從而降低抗腫瘤療效[14]。目前，尚未有明確藥物預防和治療CIPN，一項薈萃分析表明，非藥物干預比藥物干預更有效[15]。美國腫瘤護理協會明確指出，護士在管理CIPN中發揮著重要作用，護理工作中應重點關注CIPN[16]。本研究結果顯示，研究組患者均可按計劃完成冷凍療法，表明冷凍療法的耐受性、安全性均較高。研究組患者化療第3、6周期及結束后3個月CIPN發生率均明顯低于對照組，表明冷凍療法可預防子宮頸癌化療患者CIPN的發生。與相關研究結果一致。一項多中心隨機對照研究表明，使用奧沙利鉑、多西紫杉醇或紫杉醇治療的腫瘤患者，佩戴冷凍手套可減少刺痛、灼熱感，并提高生活質量[17]。BAILEY等[18]進行的一項薈萃分析表明，冷凍治療耐受性良好，未發現嚴重不良反應，是預防接受紫杉烷類化療患者發生CIPN的有效方法。

3.2冷凍療法對子宮頸癌化療患者HFS的療效 手掌和腳底含有豐富的汗腺，部分化療藥物的代謝產物通過汗液排泄，易潴留在皮膚的角質層，導致皮膚氧化損傷和有毒自由基的產生；同時，手、足部容易受摩擦及機械壓力，輸注化療藥物時毛細血管損傷引起藥物外滲，進一步造成HFS。雖然絕大多數HFS患者具有自限性，且較少危及生命，但能降低患者社會功能，干擾日常活動，影響治療的依從性[19]。有研究表明，相比于干燥癥、甲溝炎、色素沉著、皮疹等皮膚不良反應，HFS對患者生活質量的影響最大，預防HFS是臨床護理工作的重要組成部分[20]。本研究結果顯示，2組患者化療結束后3個月HFS發生率均較低，差異無統計學意義(P>0.05)，表明HFS具有可逆性，恢復較好。研究組患者化療第3、6周期HFS發生率均明顯低于對照組，表明冷凍療法可降低化療期間HFS發生率，與相關研究結果相似。ZHENG等[21]將101例化療患者分為冷凍組(51例)和對照組(50例)，結果顯示，對照組患者中1級HFS發生率為38%，2級HFS發生率為2%。冷凍組患者中只有1例患者發生1級HFS，無一例患者發生2級HFS。

3.3冷凍療法預防子宮頸癌化療患者CIPN、HFS的機制 目前，冷凍療法的具體作用機制并未完全明確，可能原因：(1)CIPN、HFS均屬于劑量限制性毒性，其發生及嚴重程度與化療藥物峰值濃度和總累積劑量密切相關。行冷凍療法時寒冷刺激四肢血管收縮后血流灌注減少，使到達末端的化療藥物減少，限制了化療藥物的局部影響。(2)體溫降低導致四肢皮膚細胞的代謝和生化活動減弱，減少了巨噬細胞活性及炎癥[22]。

總之，冷凍療法是安全、簡便、耐受性好的方法，可有效降低子宮頸癌化療患者CIPN、HFS發生率。