用于細菌生物膜感染治療的納米纖維的研究進展

趙樹穎，張瑩潔，李 彥,b，王 璐,b

(東華大學,a紡織學院；b紡織面料技術教育部重點實驗室，上海 201620)

近年來，生物膜感染成為醫療衛生領域中的一個十分具有挑戰性的問題。有報告顯示，每年因生物膜感染而患病或死亡的人數高達100萬人，給患者身心健康和社會經濟造成嚴重的損害[1]。生物膜由細菌及其自身分泌的胞外聚合物(Extra-cellular polymeric substances，EPS)組成，EPS包圍并保護細胞，其主要成分包含多糖、蛋白質、脂質和細胞外DNA等，是細菌生存的直接環境，在調控細菌信息交流以及增強細菌對不利條件的抗性等方面起到重要作用[2-3]。EPS的形成與細菌群體感應(Quorum sensing，QS)機制密不可分。QS是指菌體自身產生化學信號并且感知其相應信號濃度變化，進行細菌種間或種內信息交流，從而調節細菌群體行為的一種特殊調控系統[4-6]。EPS的存在與細菌QS機制使生物膜相比于浮游細菌表現出明顯不同的形態特征和生理作用，也導致了細菌對宿主免疫系統的天然抗性和對抗生素的耐藥性，給治療帶來重重困難。根據柳葉刀評估模型，2019年與細菌耐藥性感染有關的死亡人數達到了495萬，預測推斷，到2050年，細菌耐藥性感染每年可能導致1000萬人死亡，如果不加以控制，可能會使許多細菌病原體在未來更加致命[7]，因此迫切需要有效的手段清除生物膜，以解決細菌耐藥性感染問題。

依托靜電紡絲技術制備的納米纖維具有高比表面積，能夠作為載體為抗菌劑的負載提供大量活性位點。與此同時，靜電紡絲技術可紡的原料范圍廣，纖維形貌易于調控，表面可設計性強，為納米纖維的功能性拓展提供可能，因此在對抗細菌生物膜中逐漸嶄露頭角[8-10]。本文對細菌生物膜的形成過程及危害以及治療方法等進行闡述，著重介紹了目前采用納米纖維應對細菌生物膜的策略，以期給細菌生物膜治療及干預提供一定的啟示與借鑒。

1 生物膜的形成及危害

1.1 生物膜形成過程

細菌生物膜可以在任何生物或非生物表面形成，其通常是由一種或幾種不同的細菌物種組成。細菌之間通過QS機制進行信息交流。細菌生物膜的形成是一個動態的、復雜的、循環的過程，如圖1所示，主要涉及以下幾個階段[11-14]：

圖1 生物膜的形成過程

a)可逆的附著階段(浮游階段)：浮游細菌通過與生物或非生物表面的弱相互作用(如表面電荷、范德華力、靜電力等)附著在表面上，此時由于作用力微弱，附著是可逆的；b)不可逆的附著階段：細菌主要通過分泌黏附素和黏附蛋白，將自己錨定在表面上。之后細菌通過合成QS信號分子進行基因調控，當自誘導物分子表達達到臨界濃度，就會在微生物菌落表面形成EPS，從而保護細胞并將其附著于物體表面；c)細菌增殖階段：EPS形成后，細菌通過QS機制傳遞信號，啟動相關基因，增殖形成生物膜微菌落；d)生長和成熟階段：此時，細菌由于合成了EPS而使得尺寸增加，最終形成三維立體的菌落，具體形態主要取決于細菌種類。最終生物膜的體積以EPS為主，約占90%，細菌占10%。大量EPS的產生有助于保護生物膜，并提高其對抗菌作用的耐受性。存在于成熟生物膜復雜結構內的細菌中的基因表達與浮游細菌的截然不同；e)脫落和擴散階段：在最后階段，細胞以浮游形式從成熟的生物膜中釋放出來，定植于其他表面，再次開始生物膜的下一個生命周期。細菌恢復到浮游狀態有幾個原因：缺乏營養物質或者有毒殘留物的積累導致細菌需要尋求更好的環境、機械紊亂、酶降解EPS，表面活性劑的產生等[15]。

1.2 生物膜的危害

據估計，地球上40%至80%的微生物生物量與生物膜有關。易形成生物膜且會導致耐藥性相關死亡的六大病原體包括大腸桿菌(Escherichiacoli，E.coli)，金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus，S.aureus)、肺炎克雷伯菌、肺炎鏈球菌、鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa，PA)，均給人類健康帶來了嚴峻的挑戰[16]。據美國國立衛生研究院報道，80%以上的微生物感染和60%以上的醫院感染是由生物膜引起的[17]，其危害主要表現在對植入式醫療器械造成的感染以及引發病患體內的慢性感染。

植入式醫療器械包括骨科植入物、牙科種植體以及導管、人工心臟瓣膜等各種植入人體的器械[18]。植入物感染主要發生在手術過程中，手術室的局部環境以及患者皮膚上和患者體內的細菌是感染因子的重要來源。Gristina等[19]最早提出表面競爭學說，探討的是細菌和宿主細胞在植入物表面競爭黏附、增殖和定植。如果宿主細胞贏得“比賽”，細胞和骨科植入物表面之間就會形成穩定的界面，植入物與骨組織之間直接接觸，并形成無纖維結締組織包圍的界面層，即成功完成骨整合。但如果發生相反的情況，細菌更早地定植于植入物表面，形成不可逆的附著，進而會形成生物膜，導致機體自身免疫無法對抗，最終導致植入物感染[20]。植入物感染是一種嚴重的手術并發癥，一旦發生，只能通過移除植入設備、手術切除感染組織并結合長期全身抗生素來治療，不僅治療周期漫長痛苦，還會給患者帶來相當大的經濟負擔，嚴重情況下甚至會導致截肢和死亡[21]。

生物膜引起的慢性感染主要包括慢性傷口感染、慢性呼吸道感染以及慢性中耳炎等，其中，最常見的是慢性傷口感染[22]。皮膚是人體的一道強有力的保護屏障，一旦受損就會啟動高度復雜、動態的愈合機制[23]。正常的傷口在2～3周內可以自發愈合，其愈合過程涉及血細胞，結締組織，實質細胞，細胞外基質和可溶性介質，如細胞因子和生長因子等的相互作用，主要包含的階段有止血期、炎癥期、組織增殖期和組織成熟或重塑期[24]。相較于正常愈合的傷口，慢性傷口通常在炎癥階段停滯不前，進而導致愈合無法在一個月內完成，研究表明，造成該愈合阻滯病癥的原因80%與細菌生物膜有關[25]。慢性傷口生物膜由多個菌群組成，并通過EPS進一步結合在一起，通過不斷與宿主免疫系統的成分(包括嗜中性粒細胞，巨噬細胞和炎性細胞因子)相互作用來促進長期炎癥[26]。例如，S.aureus生物膜可以通過顯著降低促炎細胞因子和趨化因子的表達水平來減弱傳統的宿主炎癥反應，從而阻礙巨噬細胞侵襲[27]。

2 基于納米纖維的生物膜治療方法

生物膜細菌相比于游離細菌有更復雜的形態結構與生理作用，EPS的屏障作用和細菌的信號系統是生物膜治療過程中最大的阻礙，因此預防生物膜的形成、分解或靶向EPS以及抑制細菌信號系統成為生物膜治療的關鍵。在預防生物膜形成方面，目前最常用的方法是通過在植入物表面涂覆抗生素以及各種有機或無機抗菌劑來形成抗菌涂層[28]。但是由于這種方法功能單一，忽視了促進組織黏附以及避免細菌定植的重要作用，并且存在生物穩定性或耐久性有限的缺點。而針對已形成的生物膜，傳統的治療方法包括物理清創、負壓法以及使用抗生素等[29]。物理清創法會給患者帶來很大的痛苦，同時未愈合的組織也面臨再次感染的風險。負壓法使用后可能導致肉芽組織過度增生，從而導致明顯的疤痕。常規抗生素治療生物膜的效果不理想，能夠治療生物膜的新型抗生素價格昂貴且往往伴隨著更大的心腎毒性[30]。

靜電紡絲技術是一種優秀的納米纖維制備方法。靜電紡絲技術具有纖維直徑可調可控、操作方便、價格低廉、對環境無污染、材料范圍廣等優點，是制備連續納米纖維結構材料的代表性技術[31]。通過在紡絲過程中將抗菌劑與聚合物共混或是紡絲結束后對納米纖維進行功能化處理，如共價聚合物接枝、等離子體處理等技術，可以得到具有抗生物膜特性的納米纖維[32-33]。納米纖維的制備以及在細菌生物膜感染處的應用如圖2所示。同時，功能化的納米纖維可以實現多種治療方法的協同，以應對細菌生物膜產生的耐藥性，是一種極具前景的生物膜治療策略。

圖2 納米纖維的制備及在細菌生物膜感染處的應用示意

2.1 防止生物膜形成

生物膜的形成是從細菌附著到表面開始的，細菌的黏附主要是通過與表面的弱相互作用、細菌自身鞭毛等的形態結構、分泌黏附蛋白等方式實現的，因此控制上述過程成為設計防黏附表面的關鍵。此外，通過抑制EPS的分泌進而防止形成成熟生物膜也是一種有效的生物膜治療方法。

2.1.1 防止細菌黏附

在生物膜形成的第一階段，細菌通過靜電相互作用和疏水相互作用黏附在植入物表面。細菌在這個階段的初始黏附是生物膜形成的誘因，抑制初始細菌黏附是解決植入物誘導感染問題的極好策略[34]。表面形貌，粗糙度，親、疏水性和表面能都被認為在細菌的初始黏附、蛋白質的非特異性吸附以及隨后的細菌定植和生物膜形成中起著至關重要的作用[35]。相關文獻中材料特性對細菌黏附的影響歸納如表1所示。

表1 材料特性對細菌黏附的影響

近年來，等離子體處理作為一種高效技術被用于聚合物表面改性，而這種方法的一個重要優點是能夠通過改變一些等離子體處理參數來調控聚合物的表面性質，如化學結構、形貌、親水性和表面電荷等。Czapka等[40]認為S.aureus生物膜在親水性表面形成效率更差，通過使用非熱等離子體對含有亞甲藍的醋酸纖維素納米纖維進行表面改性，降低了其接觸角，得到親水的納米纖維。該作者測試發現，未經等離子體處理的納米纖維表面S.aureus生物膜數量為每毫克納米纖維中有1.585×108個細胞，而經過等離子體處理的表面每毫克納米纖維中有1.25×106個細胞。這種納米纖維用于植入物涂層，輔助以光動力療法，既能有效防止生物膜形成，又能殺滅已形成的生物膜。經光照180 min后，S.aureus生物膜減少了(99.99 ± 0.3)%。此外，由于兩性離子結構上的優勢，通過結合水分子可以在材料表面形成一層致密的水化層，因而在防止細菌黏附方面也起到了顯著的作用。Ma等[41]通過將光敏劑3，3′，4，4′-二苯甲酮四甲酸二酐和兩性離子甲基丙烯酰乙基磺基甜菜堿(SBMA)結合到聚乙烯醇(PVA)與聚乙烯復合的納米纖維上來制備防止細菌黏附材料。接枝的SBMA兩性離子聚合物部分帶來了強大的防污性能，通過熒光共聚焦顯微鏡分析可明顯觀察到細菌黏附減少，與未接枝兩性離子的納米纖維相比其E.coli生物膜的熒光信號減少了約35%。這種方法可以通過纖維膜與蛋白質的相互作用防止生物膜的形成，是醫療器械表面防污殺菌涂層的優秀選擇。

除了構建防污抗細菌黏附的功能表面之外，通過調節納米纖維的結構特征及形態，尤其是纖維直徑，也可在細菌黏附和隨后的生物膜形成中發揮重要作用。Abrigo等[42]通過研究E.coli、PA、S.aureus與聚苯乙烯納米纖維的相互作用，發現纖維直徑會影響細菌黏附，增殖和形成菌落的能力，其主要取決于細菌的大小和形狀。當纖維直徑接近細菌大小時，增殖率最高。這主要是由于納米纖維誘導桿狀細菌的構象變化，限制定植過程并誘導細胞死亡。這一研究結果顯示了通過調控纖維尺寸作為控制細菌黏附和擴散的工具的可能性。同時通過這種方法先吸引細菌黏附，再協同其他殺菌方式，為有效消除生物膜提供了一種可行的方案。

2.1.2 防止EPS形成

生物膜形成的一個重要階段就是細菌在信號分子的作用下分泌EPS包圍并保護細胞，進而增殖成熟形成生物膜，因此EPS的形成對生物膜的最終成熟至關重要。根據表面競爭學說，如果宿主細胞能更早地在植入物表面定植、增殖，那么細菌即使黏附在表面也不能分泌EPS形成生物膜而造成植入物感染。同時，成纖維細胞可以促進炎癥過程以及抑制細菌分泌金屬蛋白酶，從而促進傷口愈合。因此設計能增強成纖維細胞擴散的表面拓撲結構也是防止生物膜形成以及促進慢性傷口愈合的優秀策略。成纖維細胞對表面凹槽高度敏感并沿其排列，微凹槽和納米凹槽對成纖維細胞排列和增殖有重要的影響。Ferraris等[43]通過研究發現凹槽的寬度應大于 100 nm，但小于70 μm，深度高于35 nm，距離應小于2 μm，以獲得成纖維細胞的排列及其連接。此外，表面粗糙度應低于0.2 μm，以限制細菌污染。同時將具有良好的生物相容性和生物降解性，支持成纖維和成骨細胞生長和黏附的角蛋白納米纖維沉積到具有納米凹槽的鈦板表面，以促進細胞的黏附增殖，研究證明相比于納米凹槽的形貌刺激，角蛋白納米纖維的化學刺激對細胞的排列影響更大，是一種促進成纖維細胞擴散增殖的有效材料。但研究結果表明，由于角蛋白的抑菌效果并不明顯，導致生物膜去除效果不夠理想，S.aureus數量減少了2 log CFU/g。進一步研究中，Cochis等[44]在角蛋白納米纖維表面富集銀，一方面能提供細胞親和的表面，促進成纖維細胞黏附和擴散，另一方面富集的銀顆粒可發揮抗菌功效。測試結果表明銀富集的角蛋白納米纖維能有效減少細菌定植，S.aureus生物膜72 h內定植量減少超過80%，研究人員還嘗試了將其用于牙科植入物涂層，驗證其能有效減少因生物膜感染而導致的種植體周圍炎。

2.2 靶向EPS基質

正如前文所述，EPS基質包裹在細菌外部，形成了一道天然的物理屏障，是細菌的保護傘，會導致藥物難以滲透進生物膜內部從而有效作用于菌體，因此EPS基質是導致細菌耐藥性的一個重要原因。其次，EPS構成復雜，其中包含的蛋白酶等物質可以水解抗生素，使之在進入菌體之前就失活，抗生素由于無法有效地到達菌體部位，不能起到殺死細菌的作用[45]。因此，促進藥物滲透以及促進EPS基質降解是有效消除生物膜的重要手段。

2.2.1 穿透EPS基質

穿透EPS基質，從而有效將藥物滲透進菌體是消除生物膜的一個重要方法。幾十年前，微針的概念首次被提出并用于藥物遞送領域，微針貼片很快成為以微創方式將抗菌劑輸送到真皮的有前途的工具[46]。近年來已有研究通過將納米纖維與可溶解的微針陣列集成在一起，作為抗菌遞送系統用于細菌生物膜治療。Su等[47]通過將含有W379肽的聚乙烯吡咯烷酮微針陣列固定到納米纖維表面，開發了Janus型抗菌敷料(見圖3)。結果表明與游離藥物相比，微針貼片可以更有效地遞送抗菌肽，在離體人體皮膚模型中建立了PA/S.aureus混合生物膜，每24 h更換一次敷料，3次更換敷料后，生物膜被徹底清除。在進一步的研究中，該課題組通過同軸靜電紡絲技術開發了一種由可溶解的微針和納米纖維組成的雙相支架作為抗菌劑遞送系統，用于同時遞送AgNO3、Ga(NO3)3和萬古霉素這3種抗菌劑的不同組合，以起到協同抗菌的作用[48]。研究結果顯示，在使用單一抗菌劑負載的雙相支架時，每36 h更換1次雙相支架，3次更換后S.aureus生物膜被徹底清除；而在3種抗菌劑共同負載的雙相支架上，第2次更換后S.aureus生物膜便可被完全清除。同時在含3種抗菌劑的雙相支架處理創面 1次 48 h后，細菌就無法檢測到，說明一次處理后生物膜被清除。通過3種不同抗菌機制的抗菌劑的協同作用，可以大大減少敷料更換次數，給患者帶來便利。

圖3 納米纖維和微針陣列組成的Janus型抗菌敷料及其抗生物膜性能示意

2.2.2 降解EPS基質

細菌實現生物膜擴散的主要機制之一是產生作用于EPS基質中各種成分的胞外酶，因此將其外源性添加入生物膜中，可以通過降解EPS基質中特定的成分從而導致生物膜的主動擴散[49]。在使用酶分散生物膜時，常見的靶標是EPS中的主要成分蛋白質和多糖，通過破壞其的結構來破壞EPS的物理完整性。蛋白酶(包含蛋白酶K、胰蛋白酶和α-胰凝乳蛋白酶等)就是一種可以作用于生物膜中蛋白質的酶[50-51]。然而天然酶多受限于穩定性差且易失活等不足，使其應用受限，以納米纖維作為載體，不僅可以提高酶的負載率，并且有助于活性的維持。Park等[52]制備了含有銅(Cu)和α-胰凝乳蛋白酶的聚乙烯醇/聚丙烯酸(PVA/PAA)納米纖維，并且發現PVA/PAA-Cu納米纖維可以增強水溶液中α-胰凝乳蛋白酶的穩定性，三次循環實驗中，每次都有24%的蛋白質被穩定降解。分散素B(DB)是一種糖苷水解酶，能夠降解EPS中的多糖。Piarali等[53]將合成抗菌肽Amhelin與DB共價偶聯到聚羥基脂肪酸酯納米纖維中，測試結果顯示其對S.aureus生物膜抑制率達到了83%。通過DB的EPS降解作用結合抗菌肽的殺菌作用，可以有效消除生物膜，為傷口敷料的制備提供了一種可行的方案。

除酶降解措施外，光動力療法因其非侵入性、靈活性且不會引發細菌耐藥的風險，近幾十年來在生物膜治療領域顯現出獨特的優勢。研究表明，光動力療法通過可見光激活光敏劑產生ROS，ROS不僅通過對細菌細胞產生超強氧化反應使之失活，還可攻擊EPS基質使其降解，從而起到消除生物膜的作用[54]。Beirao等[55]首次驗證了光動力療法對PA生物膜中多糖的降解作用，他們發現在陽離子卟啉未經光照的情況下使EPS中多糖降低了30%，而光照后多糖降低了80%，證實了光動力療法可以對EPS造成破壞。Jiang等[56]制備了一種可見光響應水凝膠納米纖維膜，通過細乳液合成共軛微孔聚合物納米粒子作為光敏劑，將其加入PVA納米纖維中，在可見光的照射下產生ROS，用作可消除細菌生物膜的傷口敷料。研究結果顯示，在大腸桿菌和枯草芽孢桿菌溶液中孵育且在可見光進一步照射下的敷料24 h后無生物膜形成，而沒有可見光照射的一組對生物膜的形成沒有抑制作用。Khalek等[57]將亞甲基藍和環丙沙星加入靜電紡醋酸纖維素/聚環氧乙烷納米纖維中，經過635 nm光照可以產生ROS，通過抑制金黃色葡萄球菌，肺炎鏈球菌和銅綠假單胞菌生物膜來加速感染性傷口的愈合。Shi等[58]將沒食子辛酸酯(OG)作為光敏劑固定在納米纖維上，通過藍光照射誘導產生ROS，消除熒光假單胞菌生物膜。當OG濃度為0.4 mmol/L，照射 90 min 時，熒光假單胞菌生物膜減少了79%。與對照組相比，細菌生物膜的三維結構和EPS基質的完整性受到破壞，細菌細胞塌陷和大細胞質組分泄漏，最終細菌死亡。光動力法通過產生ROS攻擊相鄰的各種分子，包括EPS基質、細菌細胞膜上的脂質、蛋白質以及細菌內部的DNA等，使細菌難以產生耐藥性，在食品和醫療衛生領域具有廣闊的應用前景。

2.3 抑制信號分子

生物膜是微生物的聚集性群落，可以由同種的微生物組成，但大多數情況下是不同種微生物的集合體，細菌之間通過信號分子進行通信。通過QS機制，細菌可調節生物膜性狀，使之靈活適應不利環境。QS機制通過自誘導物分子進行細胞間通信，在將細菌群落轉化為成熟生物膜方面起了重要的作用[59]。使用群體感應猝滅酶滅活群體感應自誘導物是消除生物膜的有效策略。酰化酶(AC)是一種眾所周知的群體感應猝滅酶，可以通過切斷內酯環和酰基鏈之間的酰基酰胺鍵來降解N-酰基高絲氨酸內酯(AHL)自誘導物。Lee等[60]將AC固定在羧化聚苯胺納米纖維上，測試結果表明減少AHL自誘導物的產生，生物膜形成量比對照條件下減少了5倍。一些天然提取物已被證實可以抑制信號分子，如呋喃衍生物，可以通過抑制細菌群體感應，從而影響了生物膜的結構并加速了細菌分離的過程。Maslakci等[61]制備了經呋喃衍生物化學修飾的殼聚糖納米纖維，結果表明其對PA生物膜的抑制率為91%。

近年來，基于一氧化氮(NO)的療法是殺死細菌、去除生物膜和促進傷口愈合的一種有效的治療方法。NO是一種非耐藥性抗菌劑，會通過對DNA、脂質和酶的氧化應激來破壞細胞膜并殺死細菌[62]。此外，已有證據表明，NO還可以通過抑制信號分子環鳥苷二磷酸(c-di-GMP)來消除生物膜。c-di-GMP是一種廣泛存在于細菌中的新型第二信使，高濃度的細胞內c-di-GMP促進細菌從浮游生長模式到生物膜形成的轉變，而NO通過直接或間接刺激幾種磷酸二酯酶來降低PA的細胞內c-di-GMP水平，因而誘導細菌生長模式從聚集狀態轉變為浮游狀態，最終導致生物膜破裂[63-64]。Li等[65]制備了一種苯丙氨酸基聚酯脲(Phe-PEUs)納米纖維，通過使用亞硝基谷胱甘肽(GSNO)對其改性賦予纖維膜釋放NO的能力，測試結果表明其對S.aureus生物膜抑制率為(89.3 ± 3.2)%。但是由于NO對細菌的作用比較復雜，且其作用方式與效果會由于細菌種類的不同而有所差異，因此在使用過程中要控制好NO的濃度等指標，從而發揮出有益的功效。

3 總結與展望

抗生素在臨床細菌生物膜感染治療方面發揮著不可替代的作用，但其引發的細菌耐藥性問題也日益嚴重。生物膜結構以及生理作用的復雜性使單一抗菌劑難以有效將其消除，而靜電紡絲技術生產的納米纖維具有比表面積大、形態設計靈活等特點，作為能集成多種抗菌劑或治療方法的平臺在生物膜治療領域顯現出突出的優勢，將其制成植入物涂層以及傷口敷料，在醫療衛生領域已初步嶄露頭角。盡管如此，基于納米纖維的細菌生物膜感染治療研究仍方興未艾，在以下方面仍然可以有所作為：

a)目前的大多數研究都只針對一種細菌的生物膜感染模型，但臨床上的生物膜感染包含多種細菌，因此在后續的研究中可以建立生物膜感染的混合模型，以評價其治療效果。

b)為了避免于常規高劑量抗生素使用造成的耐藥現象，應盡可能將納米纖維與其他方法集成，建立能針對復雜生物膜結構中多個組分的療法，達到協同增效的目的。

c)理想的抗菌劑遞送系統需要在特定的時間按照設計的藥物釋放曲線來釋放抗菌劑，以達到高效治療的目的。但納米纖維作為載體還存在抗菌劑的爆發性釋放和低釋放的問題，需要在靜電紡絲中合理調控纖維的孔隙率、直徑等參數，或是改進納米纖維的載藥方式，如同軸、三軸載藥等，或是設計外界刺激(pH、光照、溫度等)響應型抗菌劑釋放系統，以期在未來設計出能夠在合理時間內控制抗菌劑釋放的新型抗菌劑遞送系統。

d)針對慢性傷口可以建立多功能敷料。例如將三維納米纖維氣凝膠這種結構與抗生物膜手段結合，在治療細菌生物膜感染的同時吸收傷口滲出物，起到促進傷口愈合的功效；或是將細菌生物膜識別功能與抗生物膜手段整合到納米纖維上，建立診療一體化的傷口敷料，拓寬應用場景。