乳腺超聲檢查與腫瘤標志物診斷乳腺癌腋窩淋巴結轉移的臨床研究

沈輝

乳腺癌是乳腺上皮細胞在多種致癌因子的作用下發生增殖失控而出現的惡性病變，早期表現主要為乳房腫塊、腋窩淋巴結腫大等，晚期可出現遠處轉移，危及生命[1]。乳腺癌發病可嚴重影響婦女的身心健康，一項關于全球癌癥的統計研究表明，乳腺癌的發病率、病死率較高，且呈現出逐年上升的趨勢[2]。乳腺癌的治療方法以手術、放化療為主，在明確手術指征的前提下，采取乳房切除術或改良根治術，能夠取得良好療效，但術前需要確認腫瘤細胞是否轉移，避免過度清掃腋窩淋巴結。乳腺超聲是既往乳腺癌診斷的常見項目，病灶的聲像特征及血流分布等關鍵參數能夠為腋窩淋巴結轉移（axillary lymph node metastasis，ALNM）的早期診斷提供重要依據，其敏感度與特異度較高[3]。腫瘤標志物是腫瘤組織直接產生或者與腫瘤密切相關的物質，有研究報道了其對子宮頸癌、輸卵管癌等婦科疾病的診斷價值，并分析了腫瘤標志物檢測結果與婦科腫瘤性質的關系[4-5]。在ALNM 診斷中，腫瘤標志物的檢測結果，對腫瘤的發生、發展及轉移等情況的判斷有重要的參考作用。本研究圍繞乳腺癌患者ALNM 的診斷展開討論，重點分析超聲檢查聯合腫瘤標志物檢測的效能，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019 年1 月-2021 年12 月泰安市腫瘤防治院收治的100 例原發性乳腺癌患者的臨床資料。納入標準：（1）符合文獻[6]中乳腺癌的診斷標準；（2）擇期進行改良根治術；（3）臨床資料完整。排除標準：（1）遠處轉移；（2）既往有放化療史；（3）合并其他腫瘤性疾病；（4）合并血液系統疾病。患者年齡34～72 歲，平均（53.27±6.41）歲；組織學分級為Ⅰ級21 例，Ⅱ級46 例，Ⅲ級33 例；病理類型為浸潤性導管癌83 例，浸潤性小葉癌17 例。按病理診斷結果進行分組，其中59 例患者確認為ALNM 為轉移組，余下41 例患者為未轉移組。本研究經本院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法 乳腺超聲檢查：平臥位，充分暴露腋窩，探頭頻率參數設置為12～16 MHz；按乳腺超聲檢查要求對乳腺部位進行掃查，重點掃描乳腺腫塊部位，記錄腫塊直徑、淋巴結形態、血流信號等關鍵參數。超聲檢查設備為PhilipsHD7 彩色多普勒超聲診斷系統。超聲判斷淋巴結轉移的標準為：（1）皮質局限性突起，皮質彌漫性增厚（＞3 mm）或偏心性增厚（一端厚度達另一端2 倍以上）；（2）淋巴結呈橢圓形或圓形，長短徑之比＜2；（3）淋巴結門強回聲消失或偏移；（4）血流信號雜亂，阻力增高[7-10]。

腫瘤標志物檢測：清晨采集3 mL 空腹靜脈血，進行常規離心處理，分離血清，并將樣本保存于-20 ℃環境中，檢測血清中的癌胚抗原（CEA）及細胞角蛋白19（CK19）。檢測所用儀器為賽默飛iBright-全自動化學發光免疫分析儀，嚴格按儀器說明書進行操作。陽性診斷標準為CEA≥10 ng/mL，CK19≥6.6 ng/mL。所有檢查均在患者知情、同意的情況下進行，聯合檢測結果的認定標準為：超聲檢查、腫瘤標志物檢測中任意一項為陽性，則整體結果為陽性。

1.3 觀察指標 比較轉移組和未轉移組的超聲聲像特征；比較兩組CEA、CK19 水平；比較不同檢測項目的敏感度和特異度。

1.4 統計學處理 采用SPSS 26.0 軟件進行數據處理，計量資料用（x-±s）表示，比較采用t檢驗；計數資料用率（%）表示，比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組超聲聲像特征比較 轉移組的淋巴結長徑≥7 mm、邊界不清晰、內部回聲不均勻、血流信號豐富、縱橫徑之比＜2 的占比均高于未轉移組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組超聲聲像特征比較[例（%）]

表1 （續）

2.2 兩組腫瘤標志物水平比較 轉移組的CEA、CK19 水平均高于未轉移組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表2。轉移組CK19 陽性率為89.83%（53/59），高于未轉移組的42.37%（25/41）；轉移組CEA 陽性率為91.53%（54/59），高于未轉移組的33.90%（20/41），差異均有統計學意義（χ2=11.737、22.972，P＜0.001）。

表2 兩組腫瘤標志物水平比較[ng/mL，（）]

表2 兩組腫瘤標志物水平比較[ng/mL，（）]

2.3 不同檢測項目的敏感度與特異度比較 不同指標的檢查情況見表3。乳腺超聲檢查診斷淋巴結轉移的敏感度為74.58%（44/59），特異度為82.93%（34/41）；CK19 的敏感度為89.83%（53/59），特異度為39.02%（16/41）；CEA 的敏感度為91.53%（54/59），特異度為51.22%（21/41）；聯合檢測的敏感度為98.31%（58/59），特異度為43.90%（18/41）。聯合檢測的敏感度高于超聲檢查，特異度低于超聲檢查，差異均有統計學意義（χ2=14.172、13.456，P＜0.05）。聯合檢測的敏感度均高于CK19 檢測與CEA 檢測，差異均無統計學意義（χ2=3.797、2.810，P=0.051、0.094）。聯合檢測特異度 高于CK19 檢測，但低于CEA 檢測，差異均無統計學意義（χ2=0.201、0.440，P=0.654、0.507）。

表3 不同指標的檢查情況（例）

3 討論

外科手術是乳腺癌規范治療的重要基礎，對乳腺癌患者的轉歸有重要意義。腋窩淋巴結清掃（axillary lymph node dissection，ALND）是乳腺癌外科手術的重要組成部分，其根本目的是掌握病灶轉移的相關信息，降低局部復發風險，提高患者的存活率[11]。在既往診治過程中，乳腺癌患者早期有出現ALNM 的可能性，一旦術前未明確淋巴結轉移情況，按照常規清掃術標準對患者實施ALND，很容易出現清掃過度的現象，繼而導致疼痛、淋巴液回流障礙等問題。針對乳腺癌患者的腋窩淋巴結清掃問題，有研究指出，手術清掃選擇與患者是否發生ALNM 密切相關，未見淋巴結轉移的明確證據，貿然對患者實施ALND，有破壞原有免疫屏障的風險，繼而導致病灶的遠處轉移[12]。張浩等[13]通過Meta 分析方法探討了乳腺癌患者淋巴水腫的危險因素，確定了實施ALND、ALND 范圍增加與淋巴水腫之間的關系。因此，ALNM 的準確診斷是合理實施ALND 的重要前提之一，探討淋巴結轉移的診斷方法，掌握ALND 的具體指征，綜合評估患者行ALND 的收益與風險，對降低病灶遠處轉移、淋巴水腫等事件的發生率具有重要意義。

目前，ALNM 的診斷主要有兩種思路，一種思路是利用乳腺超聲檢查直接觀察患者的腋窩淋巴結情況，根據形態、回聲、血流信號等超聲聲像特征，結合既往的閱片經驗，對ALNM 的發生情況進行綜合判斷；另一種思路是對乳腺癌相關腫瘤標志物的血清濃度進行檢測，標志物檢測結果能夠為腫瘤組織的發展提供參考信息。超聲是臨床普及率較高的影像檢查技術，具備操作便捷、診斷成本低、安全無創等優勢，在ALNM 診斷中有著重要應用。一項關于新發浸潤性乳腺癌ALNM 診斷的研究顯示，超聲評價ALNM 的敏感度為35.7%（46/129），特異度為98.9%（181/183）[14]。劉平賢等[15]指出，超聲檢查中的淋巴結長短軸比、內部回聲情況與ALNM的發生有著一定的關聯。基于ALNM 患者超聲圖像的特征，結合淋巴結形態與關鍵圖像參數等結果，臨床醫師能夠更加客觀地判斷檢查對象是否存在ALNM，從而為后續手術方案的設計提供可靠依據。但單純依靠超聲技術進行ALNM 診斷的策略也存在明顯弊端，如部分患者在出現ALNM 的早期，超聲圖像未見內部回聲不均勻、邊界不清等特征，后經病理檢查確認為ALNM，此類漏診事件可能影響到后續的淋巴結清掃工作，增加病灶局部復發風險。與超聲檢查相比，腫瘤標志物檢測采取完全不同的診斷思路，在ALNM 早期，患者的血清標本即可檢測出部分標志物濃度異常，兩者聯合應用，互為補充，具有提高診斷準確率的可能性。目前，乳腺癌患者ALNM 診斷適用的標志物種類較多，如CEA、CK19、糖類抗原125（CA125）等[16]。CEA 是既往乳腺癌輔助診斷的常用指標，與健康體檢者相比，乳腺癌患者的CEA 水平偏高，CEA 檢測結果可用于患者疾病的診斷、病情的評估及后續療效的預測[17-18]。CK19 主要來源于上皮細胞骨架，惡性上皮細胞的蛋白酶激活可加速細胞角蛋白（CK）的降解，大量CK19 片段隨即進入血液之中，有研究點認為，CK19 異常上升是腫瘤細胞入血的重要標志[19]。而在ALNM 診斷方面，張昊等[20]研究發現，CK19 檢測水平可提示腋窩淋巴結的轉移狀態，實現微轉移病灶的測定。基于上述分析，CEA、CK19 檢測結果，對乳腺癌患者ALNM 的診斷有一定的預測作用。

本研究側重分析超聲、CEA 與CK19 檢測診斷ALNM 的效能，評估超聲與腫瘤標志物聯合檢查對乳腺癌手術治療的價值。通過對比兩組患者的超聲檢查結果，轉移組邊界不清晰、內部回聲不均勻、淋巴結長徑≥7 mm 的檢出率更高，且轉移組患者普遍血流信號較豐富，提示上述特征可作為超聲診斷ALNM 的參考。但從檢查結果的準確程度來看，乳腺超聲診斷ALNM 的敏感度僅為74.58%，特異度為82.93%，考慮單用超聲技術有較高的誤診、漏診風險。腫瘤標志物檢測結果表明，轉移組的CEA、CK19 水平均高于非轉移組，轉移組的CK19、CEA濃度分別為（16.41±8.07）、（16.86±4.55）ng/mL；未轉移組的CK19、CEA 濃度分別為（8.70±3.54）、（9.71±4.60）ng/mL，提示可將CK19、CEA 檢測水平納入ALNM 的診斷體系中，結合血清中標志物的濃度，判斷患者是否存在ALNM。從兩種標志物檢測的敏感度與特異度來看，兩者的敏感度雖然高于超聲檢查，但特異度較低，提示標志物檢測對陰性樣本的敏感程度較低。在聯合檢測方面，本研究采取的認定標準為超聲檢查、腫瘤標志物檢測中任意一項顯示陽性，則整體結果為陽性。對比聯合檢測與單一檢測項目的效能，超聲聯合腫瘤標志物的敏感度為98.31%，高于超聲檢查的74.58%，但特異度較低，僅為43.90%。聯合檢測的敏感度均高于CK19 檢測與CEA 檢測，特異度高于CK19 檢測，但低于CEA 檢測，差異均無統計學意義（P＞0.05）。僅從數值看，聯合檢測雖然能夠提高對ALNM 診斷的敏感度，但需要以“降低特異度”為代價；聯合檢測與單一腫瘤標志物檢測的敏感度與特異度對比差異并無統計學意義，并未體現出“聯合”的價值。而本研究聯合檢測的結果是根據預先制訂的認定標準給出，認定標準尚有改進空間，加之本研究的樣本量不足，兩種檢測項目的結果能夠為ALNM 提供更加豐富的依據，聯合檢測仍具有其臨床意義。基于以上分析，聯合檢測有提高診斷準確率的可能性，但需警惕特異度低造成的誤診事件，結合乳腺超聲檢查的表現，在ALNM 的診斷實踐中，可先通過乳腺超聲檢查排除部分非ALNM 的患者，然后對患者進行CK19、CEA 檢測，借助多檢測項目提供的信息，準確篩選出ALNM 患者。本研究尚存在不足，如采取的認定策略相對簡單，納入研究的樣本偏少，后續研究可圍繞如何優化聯合檢測方案、提升聯合檢測的特異度等問題進行分析，并適當擴大樣本量，就各項目檢測結果與乳腺癌患者發生ALNM 的相關性做進一步探討。

綜上所述，超聲與腫瘤標志物聯合檢測對乳腺癌患者術前ALNM 的診斷有參考價值，可提高ALNM 診斷的準確率，但聯合檢測的特異度較低，有必要從診斷策略優化角度進行分析，保證診斷結果的準確度。