PSV、YMEmean在硒酵母聯(lián)合甲巰咪唑治療Graves病效果中的作用*

宋偉偉 孫征 姚珺烜 冉張申

Graves 病（Graves disease，GD）是臨床上常見的甲狀腺自身免疫性疾病，是甲狀腺功能亢進最常見的病因，約有80%左右的甲亢患者患有GD[1]。有研究證明，氧化應(yīng)激被認為在甲狀腺功能亢進中起重要作用，而體內(nèi)硒蛋白的主要形式是硒代半胱氨酸，可以通過調(diào)控甲狀腺內(nèi)過氧化氫的濃度而影響甲狀腺激素的分泌，還可以降低B 淋巴細胞的活性，進而抑制自身免疫反應(yīng)及局部炎癥[2-3]。為了觀察硒元素在GD 治療過程中的效果，筆者觀察超聲實時剪切波彈性成像（shear wave elastrography，SWE）相關(guān)參數(shù)、甲狀腺上動脈收縮期峰值流速（PSV）、甲狀腺實驗室檢查相關(guān)指標與血清硒水平的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月-2021 年12 月就診于山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科的85 例GD 患者。納入標準：（1）符合文獻[4]歐洲甲狀腺協(xié)會于2018 年8 月發(fā)布的Graves 甲亢管理指南中GD 診斷標準；（2）無相關(guān)藥物禁忌證。排除標準：（1）無甲狀腺相關(guān)疾病史或藥物史；（2）既往接受過硒治療、放射性131碘治療；（3）在治療過程中出現(xiàn)副作用或不良反應(yīng)。采用隨機分組法將患者分為觀察組（n=41）與對照組（n=44）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，患者對研究目的及研究內(nèi)容知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 方法 對照組每日口服甲巰咪唑（生產(chǎn)廠家：德國默克公司，注冊證號：H20120405，規(guī)格：10 mg）15～30 mg/d，開始治療后每3～4 周復(fù)查甲狀腺功能，并根據(jù)游離四碘甲腺原氨酸（FT4）和游離三碘甲腺原氨酸（FT3）水平調(diào)整甲巰咪唑用量。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上口服硒酵母膠囊（生產(chǎn)廠家：蕪湖華信生物藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H20052532，規(guī)格：100 μg）100 μg/次，2 次/d。兩組療程至少為6 個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 實驗室血液學(xué)檢查 于治療前和治療6 個月后清晨空腹采集靜脈血5 mL，以3 000 r/min 離心10 min，進行甲狀腺功能、甲狀腺抗體及血清硒水平檢測。FT3（參考值：3.1～6.8 pmol/L）、FT4（參考值：12.0～22.0 pmol/L）、促甲狀腺激素（TSH，參考值：0.27～4.2 μIU/mL）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb，參考值：0～34 IU/dL）、甲狀腺球蛋白抗體（TGAb，參考值：0～115 IU/mL）檢測均采用放射免疫法，全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（設(shè)備型號：德國西門子Centaur XP）。選用電感耦合等離子體質(zhì)譜儀（美國7700X）對血清硒（參考值：70～150 μg/L）進行分析。比較兩組FT3、FT4、TPOAb、TGAb、TSH、血清硒水平。

1.3.2 甲狀腺超聲檢測 于治療前及治療6 個月后采用超聲診斷儀（GE LOGIQ E11 型，探頭頻率2～9 MHz）對患者進行檢查。囑患者仰臥位置于檢查床上，充分暴露甲狀腺，先進行常規(guī)彩超檢查，檢測甲狀腺上動脈PSV，留取圖像。探頭輕放于皮膚表面，不施加外力，然后調(diào)至彈性成像模式，選取感興趣區(qū)，指導(dǎo)患者屏氣，待圖像穩(wěn)定后凍結(jié)，開始設(shè)定取樣框，感興趣區(qū)的直徑設(shè)置為3 mm，深度為2.5～3 cm，彈性量程設(shè)為0～70 kPa，系統(tǒng)自動計算出感興趣區(qū)甲狀腺組織的楊氏模量均值（YMEmean），留取圖像。比較兩組PSV 和YMEmean。分析血清硒水平與FT3、FT4、TPOAb、TGAb、TSH、PSV 和YMEmean 相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0 軟件進行數(shù)據(jù)資料分析，符合正態(tài)分布的計量資料用（x-±s）表示，比較采用t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料用M（P25，P75）表示，比較采用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗；采用Spearman 分析血清硒水平與FT3、FT4、TPOAb、TGAb、TSH、PSV 和YMEmean 相關(guān)性。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男5 例，女36 例；年 齡27～37 歲，平 均（32.71±4.10）歲；病 程2.6～4.5 年，平均（3.4±0.6）年。對照組男7 例，女37 例；年齡25～39 歲，平均（33.41±3.24）歲；病程2.3～4.8 年，平均（3.2±0.7）年。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組甲狀腺功能、血清抗體、血清硒、PSV、YMEmean 比較 治療前，兩組FT3、FT4、TPOAb、TGAb、TSH、血清硒、PSV 和YMEmean 比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療6 個月后，觀察組血清硒和TSH 水平均高于對照組，F(xiàn)T3、FT4、TGAb、TPOAb、PSV 水平均低于對照組（P＜0.05）。治療6 個月后，兩組YMEmean 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組甲狀腺功能、血清抗體、血清硒、PSV、YMEmean比較

表1 （續(xù)）

表1 （續(xù)）

表1 （續(xù)）

2.3 觀察組治療后6 個月血清硒水平與甲狀腺功能、血清抗體、PSV、YMEmean 的相關(guān)性分析 治療后觀察組血清硒水平與TSH 呈正相關(guān)（P＜0.05）。血清硒水平與PSV、FT3、FT4、TGAb、TPOAb 均呈負性相關(guān)（P＜0.05）。血清硒與YMEmean 不存在相關(guān)性（P＞0.05），見表2。

表2 治療后觀察組血清硒水平與相關(guān)參數(shù)相關(guān)性分析

2.4 觀察組治療前后甲狀腺YMEmean 與PSV 變化 患者女，32 歲，確診GD 4 年余，見圖1。圖1A 和圖1B 為YMEmean 由治療前22.48 kPa 減低為16.64 kPa；圖1C 和圖1D 為甲狀腺上動脈PSV由治療前90.7 cm/s 減低為37.6 cm/s。

圖1 觀察組治療前后甲狀腺YMEmean與PSV變化

3 討論

GD 治療首選抗甲狀腺藥物（anti-thyroid drug，ATD），其次為放射性碘治療或甲狀腺切除術(shù)。甲巰咪唑是初診GD 患者的首選治療藥物，其具有半衰期長、三碘甲狀腺原氨酸（T3）、四碘甲狀腺原氨酸（T4）達標時間快、價格便宜等優(yōu)勢[4-5]。

近年來，國內(nèi)外多位學(xué)者研究證實，在自身免疫性甲狀腺疾病的治療過程中硒元素輔助治療可以有效抑制自身免疫性反應(yīng)，降低甲狀腺抗體水平，改善甲狀腺功能。Calissendorff 等[6]在觀察38 例未經(jīng)治療的甲狀腺毒癥患者的TSH、T3、T4、甲狀腺相關(guān)抗體、血清硒及精神狀態(tài)等項目后得出補充硒可以促進甲狀腺功能亢進患者的實驗室指標恢復(fù)，但在改善患者精神狀態(tài)及減輕臨床癥狀中的作用存在一定疑慮。Leo 等[7]指出硒元素輔助治療對于來自硒缺乏地區(qū)的患者及甲狀腺長期治療患者的效果起到促進作用，但是在硒充足地區(qū)的GD 患者的治療過程中，硒元素輔助治療的短期（90 d）效果欠佳。本研究觀察到在硒酵母輔助治療的情況下，觀察組的FT3、FT4、甲狀腺相關(guān)抗體TGAb、TPOAb均低于對照組，TSH 則較對照組有明顯升高，證明硒酵母輔助治療可以顯著改善患者甲狀腺激素的分泌水平，改善甲狀腺自身免疫性反應(yīng)。

超聲是甲狀腺相關(guān)疾病的首選影像檢查手段，GD 患者的典型超聲表現(xiàn)為：雙側(cè)甲狀腺呈對稱性、彌漫性腫大，以長徑增加為主，邊緣可呈現(xiàn)分葉狀的不規(guī)則輪廓，內(nèi)部回聲以彌漫性均勻降低為主，可存在局灶性低回聲或高回聲表現(xiàn)，彩色多普勒血流顯像（CDFI）上甲狀腺血流旺盛，可見火海征，甲狀腺上動脈PSV 常大于80 cm/s[8-9]。在甲狀腺彌漫性疾病的鑒別診斷中常規(guī)超聲表現(xiàn)有時會有重疊，超聲彈性成像技術(shù)由之前的一維瞬時彈性成像、二維瞬時彈性成像進展到現(xiàn)在的實時SWE，具有實時、無創(chuàng)和可重復(fù)性高等優(yōu)勢，SWE 原理為利用探頭發(fā)出超聲聲束叩擊受檢器官進而產(chǎn)生剪切波，因剪切波獨特的物理性質(zhì)決定了其傳播速度與介質(zhì)硬度或彈性相關(guān)，所以通過高速成像系統(tǒng)收集剪切波數(shù)據(jù)能夠得到組織密度相關(guān)定量參數(shù)楊氏模量值及彩色組織彈性圖[10]。SWE 無需對受檢組織進行人為施壓即可得到實時的組織彈性信息，有效降低人為因素，為臨床診斷提供高精度參數(shù)，彌補傳統(tǒng)檢查手段不能提供器官硬度定量信息的不足，因此SWE已經(jīng)廣泛應(yīng)用于淺表器官的輔助診斷當中[11]。多位學(xué)者對甲狀腺彌漫性疾病進行研究發(fā)現(xiàn)，GD、橋本氏甲狀腺炎、Riedel 甲狀腺炎患者的甲狀腺的楊氏模量最大值（Emax）、最小值（Emin）、平均值（Emean）及彌散度（SD）等數(shù)值明顯異于正常人[12-14]。付遵峰等[15]發(fā)現(xiàn)在甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性診斷的過程中，SWE 與KTI-RADS4 分類聯(lián)合診斷具有較高的特異度。孫鵬飛等[16]重點觀察了尺度效應(yīng)在SWE 診斷甲狀腺良惡性腫瘤過程中的作用，他指出在對最大徑≥1.50 cm 的甲狀腺結(jié)節(jié)進行診斷時，應(yīng)該適當提高Emax截斷值，有助于提高診斷特異度。有研究發(fā)現(xiàn)可以利用SWE 對甲狀腺彌漫性疾病不同階段的硬度變化進行分析[17]，也有學(xué)者提出患者甲狀腺的彈性值與疾病持續(xù)時間不相關(guān)，且當以楊氏模量14.5 kPa 或剪切波速度（SWV）2.115 m/s 為參考彈性閾值時，對GD 的診斷具有較高的敏感度和特異度[18]。肖蓉等[19]觀察了甲亢患者的TSH 與SWV的關(guān)系，其分析隨著治療過程中血清TSH 的升高，SWV 數(shù)值也呈相應(yīng)遞增的趨勢，因此對于實驗室檢查依從性不高的患者可以利用SWV 分析治療效果。

在本研究中，兩組患者的PSV 大幅度下降，這說明甲狀腺內(nèi)濾泡分泌活動減少，血液內(nèi)甲狀腺相關(guān)激素水平降低，血流受到抑制。這一結(jié)果與Chen等[20]觀察到的放射性131碘治療后甲狀腺血流速度下降的結(jié)果一致。Santos 等[21]認為甲狀腺體積和PSV 與甲狀腺激素水平都具有相關(guān)性，可以用于評價治療效果。觀察組PSV 的下降幅度更大說明硒酵母輔助對于GD 患者康復(fù)具有積極的治療效果。本研究中兩組的YMEmean 也呈降低的趨勢，但是治療后兩組間不存在差異。筆者認為治療后濾泡上皮細胞增生受限制甚至縮小，間質(zhì)內(nèi)血管充血程度降低、腺泡內(nèi)膠質(zhì)含量升高等病理改變能夠不同程度地增加或減少甲狀腺彈性，同時患者淋巴細胞浸潤程度不同導(dǎo)致局部密度差異、甲狀腺內(nèi)組織纖維化亦會造成甲狀腺彈性參數(shù)的波動。

綜上所述，在硒酵母輔助治療Graves 病的過程中，硒酵母輔助治療后可顯著降低PSV，可能更有利于Graves 病的治療，但甲狀腺彈性參數(shù)YMEmean 在觀察過程中無法提供有價值的比對信息。