肺泡一氧化氮測定在老年哮喘患者中的臨床價值

陳文麗 王少飛 韓梅 冉欣欣 龐桂芬 于超偉 鄭洪飛 李金玲 張勃 杜孌英 張慶

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是呼吸系統常見的慢性氣道疾病，據統計全球哮喘患者約3億人[1]。以往認為哮喘是一種青少年多發的疾病，近期研究發現老年人的哮喘發病率很高，甚至超越年輕患者[2]。研究表明我國≥20 歲人群哮喘患病率為 4.2%，且其患病率隨年齡增長而不斷增加，60～69歲人群哮喘患病率為6.0%，≥70歲人群患病率達7.4%[3]。然而老年人哮喘診斷往往不足，同時呼吸道癥狀及合并癥較多，從而死亡率較高[4]。呼出氣一氧化氮(eNO)檢測目前應用于臨床,主要用于檢測氣道嗜酸性氣道炎癥。呼出氣一氧化氮可以同時檢測FeNO(fractional concentration of exhaled nitric oxide)和CaNO(alveolar concentration of nitric oxide)。FeNO主要反映大氣道炎癥，CaNO主要反映小氣道/肺泡炎癥。研究表現FeNO 在老年哮喘患者中明顯增高，FeNO 檢測對老年哮喘的診治有很好的指導作用[5]。CaNO作為小氣道炎癥的檢測指標，可以對哮喘患者的小氣道炎癥進行監測，目前關于CaNO與老年哮喘關系的研究較少。本研究旨在探討老年哮喘患者中CaNO、FeNO及肺功能的相關性，從而對CaNO在老年哮喘患者中的臨床意義進行探究。

資料與方法

一、研究對象

2020年1月至2020年9月年齡大于60歲，首次因咳嗽或呼吸困難癥狀超過3周于我院就診的患者，給予行FeNO、CaNO和肺功能檢查。根據《支氣管哮喘防治指南(2016年版)》[6]患者有反復發作性咳嗽、喘息多于接觸變應原有關，查體雙肺可聞及干性啰音，滿足上述癥狀或體征，同時肺功能提示支氣管舒張試驗陽性者納入哮喘組。哮喘組患者分期為急性發作期或慢性持續期。非哮喘組納入患者有咳嗽或呼吸困難癥狀，無哮喘病史，肺功能提示通氣功能正常，支氣管舒張試驗陰性。本研究經院倫理委員會審批(CYFYLL2022324)。

二、FeNO、CaNO測定

納庫倫一氧化氮分析儀(無錫尚沃生物科技有限公司)可以同時檢測FeNO和CaNO，二者通過檢測不同的氣流速度得到相應數值，FeNO流速為50 ml/s，CaNO 流速為 200 ml/s。測量前要求受試者3小時內未食用富含氮的食品(如咸菜)，1 小時內避免吸煙和劇烈運動。檢測結果以ppb(十億分之一)表示。

三、統計學分析

結 果

一、老年哮喘組和非哮喘組一般情況比較

共納入研究對象160名，其中男性62名(38.75%)，女性98名(61.25%)；哮喘組80人，非哮喘組80人，兩組間一般情況比較無統計學差異(見表1)。

表1 哮喘組和非哮喘組患者一般情況比較

二、哮喘組和非哮喘組肺功能的比較

哮喘組與非哮喘組比較，哮喘組的FEV1/FVC、FEV1%pred、MEF75%pred、MEF50%pred、MEF25%pred、MMEF%pred指標均低于非哮喘組(見表2)。

表2 哮喘組和非哮喘組肺功能比較

三、哮喘組和非哮喘組FeNO、CaNO比較

哮喘組FeNO均值(44.575±30.018)ppb，高于非哮喘組的(21.300±7.876)ppb，組間差異有顯著統計學意義(t=6.708,P<0.001)。哮喘組CaNO水平為(13.670±8.324)ppb，高于非哮喘組的(9.013±4.971)ppb，組間差異有顯著統計學意義(t=4.296,P<0.001)。

四、CaNO、FeNO與肺功能的關系

CaNO與FeNO呈正相關(r=0.254,P=0.001)，CaNO、FeNO與年齡、身高、體重無相關性，CaNO和FeNO與FEV1/FVC、MEF75%pred、MEF50%pred、MEF25%pred、MMEF%pred、FEV1%pred呈負相關(見表3)。

表3 CaNO、FeNO與各指標的關系

五、FeNO和CaNO在老年哮喘患者中的診斷價值分析

本研究的老年患者診斷哮喘的ROC曲線下FeNO的截斷值為31.5ppb，ROC曲線下面積為0.772(P<0.001，95%CI0.698～0.847)。CaNO的ROC曲線下截斷值為14.3ppb，曲線下面積為0.666(P<0.001，95%CI0.582～0.750)。FeNO和CaNO聯合檢測的ROC曲線下面積為0.831(P<0.001，95%CI0.768～0.894)(見圖1)。

圖1 老年哮喘患者中FeNO和CaNO的ROC曲線

討 論

支氣管哮喘的本質是氣道炎癥，哮喘患者氣道重塑與小氣道炎癥有關，在哮喘的發生發展中小氣道炎癥起著重要作用[7]。與其他年齡段哮喘患者相比，老年人哮喘患者具有合并癥多，病情嚴重等特點。而呼出氣一氧化氮檢測操作簡單、無創、快速、重復性好，且臨床意義大，適用于存在氣道炎癥性疾病的老年患者。

CaNO反映小氣道炎癥的情況，FeNO主要反映大氣道炎癥情況，二者聯合檢測可以對哮喘患者的氣道炎癥進行綜合評估。有研究表明, 哮喘患者中CaNO較非哮喘患者明顯增高, 表明哮喘患者小氣道炎癥明顯增高[8]。目前無老年哮喘患者人群中CaNO的相關研究。本研究表明，在老年患者中FeNO和CaNO呈正相關，表明FeNO增高的同時CaNO也會增高，這與其他研究有相似結論[8-9]。本研究表明哮喘組FeNO明顯高于非哮喘組，提示FeNO對老年患者哮喘的診斷具有重要提示作用，這與其他研究結果一致[8,10]。本研究表明哮喘組CaNO明顯高于非哮喘組，提示老年哮喘患者中小氣道炎癥明顯增高，這與其他哮喘人群的研究結果一致[8,11]。

肺功能中部分指標可以反映小氣道功能情況，肺功能項目中MEF25%pred、MEF50%pred、MMEF%pred三項中的兩項低于65%提示小氣道功能障礙。本研究對二組患者的肺功能進行比較，研究結果表明老年哮喘患者的FEV1/FVC、FEV1%pred、MEF75%pred、MEF50%pred、MEF25%pred、MMEF%pred測量值均低于非哮喘患者，提示哮喘患者肺功能差，無論大氣道功能還是小氣道功能較非哮喘患者差，與其他研究結果一致[11]。本研究結果提示老年患者中FeNO與MEF75%pred、MEF50%pred、MEF25%pred、MMEF%pred呈負相關，表明FeNO越高小氣道功能障礙越明顯，這與其他研究結論一致[12]。本研究表明老年患者中CaNO與肺功能指標中的MEF75%pred、MEF50%pred、MEF25%pred、MMEF%pred呈負相關，上述指標反映小氣道功能，證實CaNO與小氣道功能障礙相關，CaNO越高，小氣道功能障礙越嚴重，這與其他研究結果一致[7-8,13]。

本研究中哮喘組FEV1/FVC均值為(60.370±9.866)(%)，該值為支氣管舒張試驗后的測量值，最大值仍小于70%考慮存在不可逆的氣流受限，這是因為患者處于急性發作期或慢性持續期，肺功能較差。不可逆的氣流受限是慢性阻塞性肺疾病(以下簡稱慢阻肺)的特征，而本文研究對象為老年患者，需與慢阻肺進行鑒別。實際上老年患者中哮喘和慢阻肺經常合并存在，《老年人支氣管哮喘診斷與管理中國專家共識》[2]將兩種疾病合并存在稱為哮喘慢性阻塞性肺疾病重疊(asthmachronic obstructive pulmonary disease overlap，ACO)。對于ACO也做出了明確定義：已診斷哮喘的患者，經過3～6個月規范治療后，仍然存在持續氣流受限(吸入支氣管舒張劑后FEV1/FVC<70%)，存在有害氣體或物質暴露史，考慮診斷ACO。對于本研究哮喘組患者，結合患者的癥狀、體征及支氣管舒張試驗陽性初步診斷為支氣管哮喘是明確的，需經3～6個月的規范治療后復查肺功能以明確是否合并有慢阻肺。本研究不足之處是未對患者進行隨訪，未明確該組患者是否同時合并有慢阻肺。

臨床實踐中FeNO大于25ppb提示異常，其中25～50pp提示混合型氣道炎癥，大于50ppb提示嗜酸性粒細胞氣道炎癥；CaNO大于5ppb提示異常，其中5～10ppb提示小氣道混合炎癥，大于10ppb提示小氣道嗜酸性炎癥[14]。然而目前關于 FeNO和CaNO診斷哮喘截斷值尚有爭議。本研究結果顯示，對于老年慢性咳嗽或呼吸困難患者，診斷哮喘FeNO的截斷值為31.5ppb，大于標準中的25ppb，可能因為老年人免疫功能狀態的改變導致Ⅱ型輔助性T細胞(Th2)功能增強[2]，從而導致其嗜酸性粒細胞炎癥水平較總人群更高。本研究結果提示老年慢性咳嗽患者診斷哮喘CaNO的截斷值為14.3ppb，提示存在小氣道嗜酸性炎癥，與哮喘患者大多數為嗜酸性粒細胞表型相符[15]。本研究結果表明老年哮喘患者FeNO截斷值為31.5ppb，處于混合型氣道炎癥的區間，CaNO截斷值為14.3ppb，處于嗜酸性炎癥的區間，表明CaNO較FeNO更能反映老年哮喘患者的嗜酸性粒細胞炎癥，可能成為哮喘診斷的更敏感的參考指標。本文對FeNO、CaNO及二者聯合檢測繪制了ROC曲線，通過曲線下面積比較，可見二者聯合檢測對老年哮喘的診斷價值最高，其次是FeNO，最差是CaNO。臨床實踐中有部分老年患者不能配合肺功能檢查，推薦進行二者的聯合檢測或單獨進行FeNO檢測，從而輔助老年患者哮喘的診斷。

總之，對于老年哮喘患者FeNO和CaNO有輔助診斷價值，二者聯合檢測診斷價值最高，其次為FeNO。對于小氣道功能，FeNO和CaNO越高，小氣道功能越差，CaNO比FeNO可能更敏感地反映老年患者的氣道炎癥水平，但尚需更多研究證實。