營養介質在肺動脈高壓中的作用

陸文章 李軍

肺動脈高壓(PAH)是一種罕見且難以治愈的疾病，其特征在于肺動脈壓力和血管阻力進行性增加，導致閉塞性肺血管重構，右心衰竭。雖然近年來對于肺動脈高壓的藥物治療取得了長足的進展，但是針對肺動脈高壓患者營養方面相關研究卻鮮見報導。本文將簡要概括現有PAH治療方法，并分析某些營養物質在PAH發病機制及預后方面的作用。

一、肺動脈高壓的定義

PAH是一種罕見的疾病，預后較差[1]。成人PAH人群發病率約 為每百萬人口2.4人，患病率約為每百萬人口15人。在歐洲，PAH人群發病率和患病率分別為每百萬人口5～10人、每百萬人口15～60人[2-3]。其臨床特征是肺血管重構、肺動脈(PA)壓力增加、右心后負荷增加，導致肺動脈壓力和阻力進行性升高，甚至死亡[4]。臨床上PAH分為五類。通過在右心導管插入術(RHC)期間至少25mmHg的平均肺動脈壓(mPAP)值來診斷肺動脈高壓，2018年第六屆世界肺動脈高壓大會(WSPH)上將PAH血流動力學診斷標準改為mPAP≥20mmHg、左房壓力正常、肺血管阻力>3Wood單位[5-6]。雖然現在針對PAH的治療手段層出不窮，但其依舊是一個難以控制及治愈的罕見疾病。

二、目前的藥物治療

目前針對PAH的特異性藥物治療有鈣通道阻滯劑；一氧化氮、前列環素和內皮素-1信號轉導途徑的靶向治療等，本文不再贅述。

三、非藥物治療

近年來，康復訓練作為PAH患者輔助治療已成為常態。運動訓練已被證明對PAH患者運動能力、生活質量、血流動力學以及可能的疾病進展和存活率有積極影響[7]。但是PAH患者在家庭條件、身體功能、基礎病史和肺動脈壓嚴重程度等方面存在顯著差異。

飲食干預也是輔助治療疾病的一種手段。根據美國心臟病學會/美國心臟協會指南，限鹽，預防高血壓和維持容量穩態是飲食干預心力衰竭進程的一個重要方式[8]。但是我國尚未就 PAH 的飲食干預或營養補充制定具體建議。最新研究表明，食物中的營養介質可能影響PAH的各個方面[9]。

因此，本文著眼于敘述維生素C、D 和鐵以及其他飲食成分(如黃酮類化合物、白藜蘆醇)的缺乏如何影響PAH進展及預后，以及飲食在PAH中的影響。

四、PAH相關營養介質

(一)維生素C

維生素C是一種必需的微量營養素，在人體的許多生理過程中發揮著重要作用。由于GULO基因的突變，人類缺乏產生內源性維生素C的能力，因此完全依賴于飲食攝入[10]。其廣泛存在于新鮮蔬菜水果中，均富含維生素C。

維生素C還是脯氨酸和賴氨酸羥化的組成部分，對于膠原合成和結締組織完整性至關重要。還可以增加內皮細胞四氫生物蝶呤，即增加了一氧化氮合酶的活性，是內皮功能正常運行不可或缺的一環。而內皮功能障礙正是導致PAH產生的一大因素。一項病例報告中提及了一位60歲的男性患者，因嚴重缺乏維生素C，導致中度肺動脈高壓。在補充維生素C后，肺動脈高壓消失。提示我們維生素C缺乏可導致細胞內皮功能障礙從而導致PAH的產生[11]。

(二)鐵缺乏

鐵在人體多個功能中起重要作用，包括運輸氧氣、DNA合成及細胞新陳代謝等。同時也在許多生理過程中起著重要作用，包括懷孕、缺氧、紅細胞生成、炎癥等。鐵缺乏是慢性心力衰竭(CHF)患者的常見并發癥，在動物實驗模型中，缺鐵與嚴重的肺血管重構以及肺動脈壓升高和右室功能障礙有關，表明鐵在肺血管穩態中起著重要作用[12]。

BMP(BMP6和BMP7)、炎癥(包括IL-6水平升高)和HIF-2α參與了鐵調素表達的調節。由于它們也是PAH發病的主要支柱，鐵缺乏很可能是由PAH本身所導致。缺鐵可促進肺血管收縮，補鐵可抑制肺血管收縮，而鐵調素/鐵蛋白還可促進肺動脈平滑肌細胞的增殖。提示缺鐵和鐵調素參與了PAH的血管收縮和肺血管重塑[13]。一項納入31名PAH患者的研究表明，71%的患者出現鐵缺乏，且與肺動脈壓力有相關性。經口服鐵劑治療后患者六分鐘步行距離顯著改善[14]。

鐵和維生素C都能刺激低氧誘導的家族羥化酶；缺乏鐵和維生素C都會導致低氧誘導的家族轉錄因子和關鍵的氧化酶上調，因此促進內皮功能障礙，進而產生PAH。

(三)維生素 D

維生素D(VitD)是一種脂溶維生素，是暴露在陽光下或飲食后皮膚合成的產物。維生素D具有許多生理功能，例如通過1,25(OH)2-D3維持鈣和磷的平衡，控制先天免疫和適應性免疫以及調節細胞生長[15]。患有心血管疾病的患者經常缺乏類固醇激素維生素D，并且在許多研究中已經顯示維生素D缺乏與慢性心力衰竭的發展相關[16]。一項67名PAH患者血漿分析結果提示：PAH患者的生物可利用的25-(OH)-VitD減少，維生素D缺乏在PAH中非常普遍，25-(OH)-VitD總水平低與預后不良有關[17]。

Callejo Maria等人將具有PAH的VitD缺乏大鼠置于室內空氣中并隨機分為無維生素飲食組和標準飲食口服VitD組喂養三周。針對兩組分析了血流動力學、肺血管重塑、肺動脈收縮力和鉀電流。口服VitD大鼠改善了內皮功能，還增加了TASK-1鉀通道的活性。然而，補充維生素D并不能降低肺動脈壓，也不能改善肺血管重塑和右心室肥厚，僅可改善PAH一部分病理生理學特征[18]。

(四)黃酮類化合物

黃酮類化合物是植物和真菌的代謝產物，具有顯著的抗氧化、抗炎、抗突變作用，廣泛存在于水果、蔬菜、堅果、咖啡、葡萄酒或茶中，與癌癥、動脈粥樣硬化、阿爾茨海默病等各種疾病息息相關[19]。黃酮類化合物通過阻斷血小板聚集和低密度脂蛋白(LDL)的氧化，改善內皮功能障礙，降低血壓，改善抗氧化防御和緩解炎癥反應，對血管系統發揮有益作用[20]。

異鼠李素是從中草藥沙棘中分離得到的一種天然黃酮類化合物。Chang Zhi等人研究采用MCT誘導的PAH大鼠模型和TNF-α誘導的HPASMCs增殖模型，驗證了異鼠李素可顯著改善MCT誘導的大鼠PAH的血流動力學、組織病理學和超聲心動圖改變，促進HPASMCs BMPR2和p-Smad1/5的蛋白表達及Id1和Id3 mRNA的表達，抑制TNF-α誘導的HPASMCs增殖[21]。

槲皮素是一種重要的黃酮類化合物，廣泛存在于許多植物的莖皮、花、葉、芽、種子、果實中，多以苷的形式存在，如蘆丁、槲皮苷、金絲桃苷等，在蕎麥的桿和葉、沙棘、山楂、洋蔥中含量較高。已被證明有可能逆轉肺動脈高壓(PAH)的進展。He Yuanzhou等人通過研究槲皮素對肺動脈平滑肌細胞(PASMC)凋亡和自噬的影響發現槲皮素增加FOXO1(自噬調節的主要介質)的表達和轉錄活性，siRNA對FOXO1的敲低抑制了P70-S6K下游的mTOR和4E-BPI的磷酸化，并明顯阻斷了槲皮素誘導的自噬。槲皮素可以通過PASMC中的FOXO1-SENS3-mTOR途徑增強缺氧誘導的自噬，聯合自噬抑制劑可能治療缺氧相關性PAH[22]。

染料木黃酮是大豆異黃酮中的一種主要活性因子，是大豆異黃酮產品中最有效的功能成分，具有多種生理功能，包括抗腫瘤特性等。Zhang Ming 和 Yang Ying 從雞胚中分離細胞，根據是否加入染料木黃酮，分別進行低氧和常氧培養。結果顯示染料木黃酮可顯著抑制缺氧時PASMCs細胞表面積和α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)的增加。經過流式細胞儀分析證實，染料木黃酮可有效減輕缺氧誘導的PASMCs肥大，這可能為治療PAH提供一種新的治療方法[23]。

(五)白藜蘆醇

白藜蘆醇是著名的多酚類二苯乙烯類化合物，存在于葡萄，桑椹，花生，大黃和其他幾種植物中。白藜蘆醇可以在預防和進展與炎癥相關的慢性疾病中發揮有益的作用，如糖尿病，肥胖，心血管疾病，神經變性和癌癥等[24]。

白藜蘆醇在心血管疾病中已被證實存在治療作用，PAH作為心血管疾病的一種，白藜蘆醇對于PAH的治療也存在廣泛的前景。Yu Lei等人發現多酚白藜蘆醇(Rev)逆轉了肺脈管系統的重塑，并減少了肺動脈平滑肌細胞(PASMC)中線粒體的數量[25]。

Elaheh等人的研究也證實，天然類多酚白藜蘆醇通過作用抑制SphK1介導的NF-κB活化、骨形態發生蛋白/Smad信號通路、miR638和NR4A3/Cyclin D1通路、SIRT1通路、NRF2、HIF-1α表達、MAPK/ERK1和PI3K/AKT通路以及RhoA-ROCK信號通路，抑制了肺動脈平滑肌細胞的增殖和右室重構[26]。

Eduardo Vázquez-Garza等人通過使用單丙二醇誘導的PAH小鼠模型，確定其對肺和左右心室功能的影響來評估PAH大鼠每日口服劑量白藜蘆醇的宏觀和微觀效應，結合右心室心肌細胞的體積、直徑和收縮力值與對照組相比，表明白藜蘆醇對心室功能不全和PAH的病理重塑變化具有保護作用。白藜蘆醇在右心室中的作用延緩了與右心力衰竭相關的發現的進展，并且對肺的結構改善具有有限的積極作用[27]。

五、飲食在PAH中的影響

(一)高脂飲食

長期高脂飲食干預可改變腸道微生態，腸道菌群失衡可引起脂質代謝紊亂，從而導致心血管疾病[28]。Koichi Sugimoto等人使用雌性C57BL/6小鼠低氧誘導PAH，隨機分為正常飲食(ND)組和高脂飼料(HFD)組，喂養12周。結果顯示：Fulton指數(右心室重量/左心室和室間隔重量,RV/(LV+S))和右室收縮壓，HFD組顯著高于ND組，HFD組復氧后肺組織caspase-3活性降低，肺血管平滑肌細胞凋亡受到抑制，高脂飲食組大鼠肝組織中過氧化體增殖物激活受體γ和apelin的表達水平明顯低于正常飲食組[29]。高脂飲食抑制了低氧性肺動脈高壓小鼠復氧過程中的肺動脈重塑。這提示了高脂飲食可能會延緩肺動脈高壓患者康復進程。

(二)高蛋白飲食

高蛋白飲食與心血管危險因素的改善有關，包括血壓，血脂和脂蛋白譜，以及血糖調節[30]。Paulien Vinke等人通過動物模型對照實驗，在接受營養干預的MCT的小鼠中，右心室TNF-α水平較MCT組小鼠減少了兩倍。富含高蛋白、亮氨酸、魚油的復合營養干預顯著減輕了肺動脈高壓雌性小鼠模型的心肌和骨骼肌變化，延緩了右心室纖維化發展[31]。但還需進一步研究來驗證高蛋白營養干預是否可以改善PAH患者的身體狀況。

(三)間歇性禁食

與前文研究特殊飲食治療不同的是，Sasha Z.Prisco等人另辟蹊徑，探討了間歇性禁食在PAH治療中的作用。他們將雄性SD大鼠隨機分為3組：對照組、野百合堿自由飼喂組和野百合堿IF(隔日飼喂)組。喂養24天后，超聲心動圖和有創血流動力學顯示，PAH的嚴重程度沒有明顯改變，但右室收縮和舒張期功能均有改善，間歇性禁食可減少PAH大鼠右心室心肌細胞肥大，減輕右心室纖維化[32]。雖然間接性禁食沒有減輕PAH嚴重程度，但其改善了PAH大鼠的右心功能，這對PAH患者的輔助治療有了很好的啟示作用。

六、總結

迄今為止，與PAH相關的病理生理學研究以及治療手段研究已經有了長足的進展。但PAH依舊是一個罕見、預后較差、進展較快的肺血管疾病。大量臨床研究表明，維生素C、維生素D、鐵、黃酮類化合物、白藜蘆醇以及飲食習慣等可能影響PAH病理生理學的各個方面，包括內皮功能障礙、肺動脈重構、炎癥、抗氧化和各種信號轉導障礙。臨床研究人類飲食成分可能是開辟PAH全新治療方式——飲食治療的重要途徑。