無創高頻震蕩通氣治療新生兒呼吸窘迫綜合征的研究進展

賀鑫禹 曲書強

由于圍產醫療技術的不斷進步，早產兒的生存率得到不斷地提高，甚至小胎齡的患兒也能得以存活。但是作為嚴重威脅早產兒生命健康的疾病[1]，新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome, NRDS)的發病率也在逐年增加。輔助通氣技術仍舊是治療NRDS的主要手段之一。目前主流的輔助通氣模式主要包括經鼻持續氣道正壓通氣(nasal continuous positive airway pressure, nCPAP)、雙水平氣道正壓通氣、經鼻間歇正壓通氣(Nasal intermittent positive pressure ventilation, NIPPV)等[2]。近年來，作為一種新興的通氣模式，經鼻無創高頻震蕩通氣(nasal high frequency oscillatory ventilation, nHFOV)開始出現，越來越成為NRDS機械輔助通氣治療中的熱點。并且有研究表明，相比較于傳統機械通氣模式，nHFOV具有改善氧合指數、減少有創機械通氣的使用、改善Ⅱ型呼吸衰竭以及改善遠期預后等優點[3]。該篇文章將圍繞nHFOV的工作原理、相比較于常見通氣模式的優勢、目前治療存在的爭議以及免疫學相關科研進展等方面展開說明，進而討論nHFOV在治療NRDS中的研究進展。

一、nHFOV模式的工作原理

在患者主動吸氣和呼氣的過程中，該通氣模式通過活塞泵或者隔膜產生的高頻震動，將一部分生理無效腔內的空氣以同樣高頻率正弦波氣流的方式泵入或抽出氣道，并以偏置氣流的方式實現氧氣與二氧化碳的吸收和排出[4]。在此過程中，震蕩空氣所產生的壓力變化是疊加在平均氣道壓之上的。這使得患兒在正常呼吸周期中，依舊可以進行小于無效腔容量的快速潮氣[5]。這樣做相當于在原有呼吸基礎上，又增加了小而密集氣體交換來促進氧氣的攝入以及二氧化碳的排出。因此，在治療NRDS的過程中可以通過這種氣體交換模式糾正患兒因換氣不足而引起的低氧血癥、高碳酸血癥等合并癥[6]。

二、與傳統的通氣模式相比nHFOV的優勢

(一)工作方式的創新

作為目前應用范圍最廣的一種通氣模式，nCPAP的通氣模式主要是經過鼻部呼吸裝置在整個呼吸周期給予患兒氣道一個持續的正向壓力，這樣使得肺泡即使在呼氣末依舊能因正壓通氣而保持張開的狀態，避免肺泡塌陷，從而保護其結構的完整性。這對于因肺泡表面活性物質產生不足而導致肺泡塌陷的早產兒來說至關重要[7]。相比于常見的nCPAP模式，nHFOV的通氣模式不僅可以在一定程度上維持肺泡的形態，還可以通過高頻震蕩的正弦波氣流不斷地給予微弱的潮氣，加速氣體在肺泡內的彌散和交換[8]。

(二)促進NRDS患兒CO2的排出

在了解了上述工作原理后，不難猜想，nHFOV能夠憑借其高頻通氣特點使得NRDS患兒肺泡內氣體彌散的速度加快。Bottino等[8]在一項前瞻性的隨機交叉對照研究中，對比了來自多中心的30名NRDS患兒，隨機分為nHFOV和nCPAP兩組，分別給予這兩種不同的通氣模式。他們通過測量經皮二氧化碳分壓(Transcutaneous partial pressure of CO2，TcCO2)的值來判斷二氧化碳的排出情況。最終發現，在相同的時間內，nHFOV通氣模式下，患兒TcCO2值下降的幅度要比nCPAP組的更大一些，并且差異具有統計學意義。

然而，Klotz[9]等進行了一項隨機對照交叉實驗，用來觀察兩組進行無創通氣支持的NRDS患兒，兩組患兒分別使用nCPAP和nHFOV兩種通氣模式，比較兩組患兒4小時后PCO2的變化。結果顯示，雖然nHFOV組的患兒相對于nCPAP組，PCO2的下降幅度更大，但最終兩組之間并沒有統計學差異。而造成這樣的結果很可能是樣本量不足引起的，在Klotz等人的這項研究中，最終進行對比的2組分別只有13名NRDS患者。如果在此基礎上增加大量樣本，那么nHFOV模式降低PCO2的能力很可能會有統計學意義。

(三)對患兒預后的影響以及保護作用

以往在治療NRDS時，各類機械通氣難免會有如肺氣漏、肺支氣管發育不良甚至顱內出血等相關并發癥的產生[10]。在臨床中，醫生們一直希望能夠將患兒此類并發癥發生的風險降到最低，因此目前有越來越多的研究將注意力放在非侵入式的輔助通氣上[11]。

Null等[12]用早產羔羊作為動物模型，分別比較有創的侵入式機械通氣和無創的nHFOV對早產羔羊肺組織發育的影響。該實驗發現，nHFOV模式通氣下的羔羊可以維持在較低氣道壓力，并能促進早產羔羊肺泡的發育。nHFOV可以更好地適應輔助通氣，使羔羊PO2值隨輔助通氣參數的變化更敏感。nHFOV模式相比于其他通氣更加溫和，氣道壓力水平相對較低，因此肺氣漏等并發癥的發病率也隨之降低。Cools等[13]發現，nHFOV能夠有效預防支氣管肺發育不良的同時，還能夠預防NRDS患兒在未來慢性肺疾病(Chronic lung disease，CLD)的發生。

有研究表明[14-15]，nHFOV的早期使用，不僅會比同樣狀態下使用NIPPV或nCPAP等通氣模式更能縮短通氣的時間，還能夠有效降低無創通氣失敗轉至有創通氣治療的概率。Cao等[16]和Chen等[17]的研究發現，與NIPPV和nCPAP相比，nHFOV的序貫使用可以有效降低有創通氣后NRDS患兒拔管失敗的概率，而nHFOV能對再次插管起到保護作用。更少的有創通氣便意味著更低的肺損傷及其他合并癥的發生概率。

在一些合并其他疾病的案例當中，nHFOV的保護作用同樣得到了體現。Yang等在一項回顧性的分析當中，將患有嚴重胎糞吸入綜合征合并呼吸窘迫的患兒分為nHFOV組與常規無創通氣組，nHFOV組的患兒除了PO2更高、PCO2更低外，吸氧及通氣時間、肺氣漏的發生率明顯低于常規通氣組，并且具有統計學意義。這說明在某些NRDS合并其他疾病的情況下，nHFOV可以作為一種安全有效的治療選擇[18]。

Iranpour等[19]的研究同樣發現了與nCPAP相比，nHFOV可以顯著縮短NRDS患兒使用無創呼吸機的時間，減少了有創通氣插管的可能，Iranpour等人的研究還發現，nHFOV在不增加其他并發癥的情況下，又降低了新生兒腦室內出血(Intraventricular haemorrhage，IVH)的發生率。這提示大家應該更多關注nHFOV對于新生兒的保護作用，重新審視該通氣模式對遠期預后的價值。

三、在治療效果上的對比存在爭議

盡管nHFOV的優勢目前比較受追捧，仍存在一些研究對于該種通氣模式存在爭議。

在一項隨機對照試驗中，Malakian等[14]將124名患有NRDS的新生兒分成了nHFOV組和nCPAP組，每組分別包括63名和61名患兒。雖然nHFOV組的無創通氣時間更低，但并沒有因此而影響部分患兒需要進行有創通氣的概率；nHFOV組的死亡率盡管相對較低，但在統計學上并無意義。為了進一步探究，Zhu等[20]通過根據胎齡進行亞組的拆分后發現，當治療胎齡在26～32周的NRDS患兒時，nHFOV與nCPAP在療效差異上并沒有統計學意義，但在胎齡<30周且出生體重<1500g的患兒中，nHFOV的療效是優于nCPAP的。馮曉霞[21]等人的研究表明，患有NRDS的極低及超低出生體重兒在給予微創肺表面活性物質治療的同時，分別進行nCPAP以及nHFOV兩種通氣模式，二者無創通氣不良反應發生率無統計學差異，認為nHFOV是能夠以起始模式來為極低及超低出生體重NRDS患兒進行治療的。這給接下來的研究提供了一個新的思路。

四、免疫學相關研究

(一)nHFOV能夠抑制相關炎癥介質

目前的研究發現了一種名為高遷移率族蛋白B1(High mobility group protein B1，HMGB1)的炎癥介質，它由免疫細胞分泌，分布在胞質內或細胞外，能夠參與并調節肺損傷、敗血癥和關節炎等疾病的炎癥反應[22]。Lin等[23]的研究發現，應用nHFOV的患兒與常規治療的患兒相比，血清HMGB1水平更低。一項針對120名患兒展開的隊列研究表明[24]，血清HMGB1與NRDS的發生、死亡率有相關性。這項研究中，對照組的健康患兒血清HMGB1水平明顯低于觀察組中NRDS組和死亡組的患兒。因此HMGB1可以在一定程度上對NRDS患兒的預后做出評價。由此可證，nHFOV的通氣模式對于改善NRDS患兒遠期預后是有積極意義的。

(二)聯合PS的使用對免疫功能具有保護作用

Su等[25]對NRDS患兒進行了病例對照研究后發現，同樣在聯合使用了肺泡表面活性劑(Pulmonary Surfactant，PS)的情況下，nHFOV組的患兒相比于nCPAP組CD8+T細胞與細胞間黏附分子-1(Intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)均有所升高，這提示nHFOV對NRDS患兒的免疫功能具有一定的保護性。該研究從免疫學的角度讓大家對nHFOV可行性的認知再次提升，這對今后在臨床中推進該種通氣模式提供了支持。

文章主要討論了近些年來nHFOV在NRDS患兒治療上的研究進展。新興的nHFOV通氣模式憑借其維持肺泡張力和結構同時給予快速低容量潮氣的特有工作原理，成為了近些年來臨床上治療NRDS的熱點。目前，許多研究表明nHFOV不僅可以媲美目前主流的nCPAP模式，還具有緩解Ⅱ型呼吸衰竭、預防相關并發癥和改善預后等優點。另一方面，也有一些研究表明，在治療效果上，nHFOV與nCPAP二者似乎并沒有明顯差距。盡管對于nHFOV一直存在著爭議，近年來也不乏學者對其進行深入研究。一些研究從免疫學的角度出發，探究該通氣模式對于體內相關信號通路的影響，對其改善預后和降低并發癥的機制有了新的認識。對于nHFOV通氣模式的研究愈來愈多，但在臨床診療過程中，該種通氣模式的普及率依舊很低，因此需要大量多中心、大樣本量的研究來探尋nHFOV對于NRDS的治療效果，借此為臨床當中普及nHFOV提供依據。并且，目前缺乏根據不同胎齡、出生體重等亞組的對比研究，需要大量此類研究來為nHFOV的精準治療提供數據支持。