免疫檢查點抑制治療相關肺炎的病理與臨床研究

杜鳳華 梅曉冬

在過去的十年中，免疫療法徹底改變了許多惡性腫瘤的管理和治療。傳統的化療通過化療藥物直接殺傷或者抑制腫瘤細胞的增殖，而癌癥免疫療法則利用免疫系統限制癌細胞逃避免疫系統的能力打擊癌細胞的增殖。免疫療法可分為被動療法和主動療法。在被動療法中，免疫球蛋白與腫瘤相關抗原結合，促進免疫系統清除。主動免疫療法則刺激免疫系統靶向腫瘤抗原攻擊腫瘤細胞。主動免疫包括免疫檢查點抑制劑(ICI)療法，ICIs靶向細胞表面受體細胞毒性T淋巴細胞抗原-4(CTLA-4)、程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)或程序性細胞死亡配體1(PD-L1)，導致腫瘤細胞的免疫系統破壞。2011年，美國食品和藥物管理局(FDA)首次批準了易匹姆單抗(ipilimumab)用于Ⅲ期后轉移性和不可切除的黑色素瘤的治療，CTLA-4抑制劑ipilimumab可以使患者總生存期增加[1]。目前，ICI療法已經擴展到包括多種針對不同受體的藥物。例如Pembrolizumab(一種PD-1靶向的單克隆抗體)、atezolizumab(一種PD-L1靶向的抗體)和最近的cemiplimab(PD-1)，均被FDA批準作為單一藥物，用于PD-L1高水平表達(TPS≥50%)的晚期NSCLC患者的一線治療[2]。PD-1抑制劑nivolumab和ipilimumab的聯合使用已獲FDA批準用于治療結直腸癌和腎細胞癌。由于細胞毒性化療能夠增強ICI的免疫反應，ICI治療也可以與常規化療聯合使用。雖然免疫系統的激活是ICI發揮效果的原因，但它也是免疫相關不良事件(irAEs)背后的驅動因素。irAEs的一個子集是肺炎，它是ICI治療的一種少見但重要的并發癥，具有較高的發病率和死亡率。本文綜述了ICI的發病機制，討論了ICI治療相關性肺炎的病理生理、臨床表現及影像學表現，并闡述了ICI治療和監測相關內容。

一、ICI作用機制

ICIs最終通過抑制T細胞介導的腫瘤破壞信號通路發揮作用。正常情況下，T細胞的一個重要功能是細胞介導的腫瘤細胞清除。在外來細胞(如腫瘤細胞)存在時，抗原提呈細胞(包括樹突狀細胞或巨噬細胞)通過主要的組織相容性復合體作用提呈腫瘤抗原。該組織相容性復合體隨后與T細胞受體結合，在必要的共刺激相互作用下，如CD28受體，T細胞被激活并進一步激活一系列抗腫瘤活性[3-4]。在T細胞激活的過程中，各種抑制劑受體也上調，作為免疫檢查點來限制免疫反應的過度刺激[3]。盡管存在多種細胞介導的免疫應答途徑，但腫瘤細胞已經發展出了逃避機體自然腫瘤應答系統的手段，CTLA-4和PD-1通路在腫瘤增殖中發揮了重要作用。此外，腫瘤可能越來越多地表達PD-L1受體，也導致T細胞活性下降和腫瘤增殖[5]。

二、ICI相關不良事件

雖然免疫檢查點途徑的阻斷是激活腫瘤細胞免疫反應的主要機制，但這也與各種免疫相關不良事件(irAE)有關。ICI相關不良事件的發生主要由T細胞介導，伴有CD4和CD8細胞的浸潤及其他免疫細胞和介質，如B細胞、粒細胞和細胞因子參與的免疫激活反應[6-7]，這種特異性免疫激活可能會導致免疫相關的不良事件，其中皮膚及其附件是最常見的受累器官[8]。在接受CTLA-4抑制劑治療的患者中，高達90%的患者會出現irAE，在接受PD-1和/或PD-L1抑制劑治療的患者中，70%的患者會出現irAE。大多數irAE發生在誘導期，即在治療開始的前12周內，部分患者在1年后觀察到反應[9]。CTLA-4抑制劑的irAE風險已被證明與使用劑量呈正相關，但這在PD-1和/或PD-L1抑制劑中尚未被證實。

ICI治療相關性肺炎有較高的發病率，并可能使患者終止治療以及死亡。肺炎的發病時間從9天到19.2個月不等，中位發病時間2.8個月。與單一療法相比，聯合免疫療法的肺炎發病率更高。黑色素瘤和非小細胞肺癌患者的發病率相似[10]。與治療黑色素瘤相比，治療肺癌所引起的相關性肺炎發病時間更早(中位數分別為2.1個月和5.2個月)[11]。總的來說，ICI治療相關肺炎的發生率估計在3%至6%之間，肺炎可與其他irAE，如皮炎、結腸炎和內分泌疾病等共同表現。ICI治療相關肺炎最常見的癥狀是咳嗽和呼吸困難，偶發癥狀包括發燒和胸痛，多達三分之一的患者在發病時可能無癥狀。一項隊列研究發現[12]，相同irAE的復發率為28.8%，與相同ICI再次激發后停止ICI治療相關，可考慮恢復患者的ICI治療，并進行適當方法來識別和治療毒性效應。

三、ICI相關肺炎分類

(一)機化性肺炎

機化性肺炎(organizing pneumonia，OP)是最常見的ICI治療相關肺炎型。在Nishino等人的系列研究中[13]，OP模式在所有腫瘤類型中是最常見的模式，無論是在單藥治療還是聯合治療中都是如此，并且與中等水平的毒性作用相關(即常見不良事件評價標準，CTCAE等級2)[13]。OP的組織學特征為肉芽組織阻塞肺泡管和周圍肺泡，周圍肺實質呈炎性浸潤，OP型最常見的影像學表現為雙側斑片狀及磨玻璃改變，沿胸膜下或支氣管血管束分布，常以中、下肺為主。圍繞磨玻璃由內部向外周逐漸實變(即反暈或環礁征)是OP的一個相對特異性表現[14]。由于OP型可表現為新的團塊樣實性病變，重要的鑒別診斷是潛在惡性腫瘤的進展。

(二)非特異性間質性肺炎

非特異性間質性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia，NSIP)是ICI治療相關肺炎的第二常見類型，NSIP與較低的毒性等級相關(即常見不良事件評價標準，CTCAE中位1級)[13]。NSIP的組織學表現為淋巴細胞、漿細胞浸潤，肺泡壁均勻增厚，肺內病變在時間和分布上具有相對均勻性。NSIP最常見的影像表現為以雙肺下葉為主的磨玻璃樣和網格狀病變。下葉后部近胸膜處相對不累及是NSIP區別于OP的一種特征性表現，“NSIP與OP重疊”患者的高分辨率CT表現為更大程度的實變[15]。

(三)過敏性肺炎

過敏性肺炎(hypersensitivity pneumonitis，HP)是ICI治療相關肺炎的一種少見表現。與NSIP模式相似，HP模式與較低級別癥狀相關(CTCAE中位1級)[15]。HP的組織學表現為彌漫性支氣管中心淋巴細胞、漿細胞浸潤和松散的非壞死性肉芽腫形成。影像學上可見雙肺彌漫性或上葉為主的小葉中心磨玻璃結節，可伴有空氣潴留，慢性的HP改變與NSIP模式一樣也包括上葉纖維化，而容量損失和牽拉性支氣管擴張在ICI治療相關肺炎中較少見。HP模式的肺炎與典型HP難以區別。過敏性肺炎常有病原暴露史，如吸入含有真菌孢子、細菌產物、動物蛋白質或昆蟲抗原的有機塵埃所引起的過敏反應，應尋找詳細的接觸史和職業史加以鑒別。

(四)急性間質性肺炎

急性間質性肺炎(acute interstitial pneumonia，AIP)類型較少見，但它與最嚴重的臨床病程和影像學上肺部受累程度相關，表現為中位CTCAE 3級癥狀[13]。其組織學表現為彌漫性肺泡損傷。AIP具有特征性的彌漫性磨玻璃樣改變或實性病變，主要累及多個肺葉，有時可累及整個肺，但正常小葉結構可存在，小葉間隔增厚和鋪路征也可出現。AIP的鑒別診斷范圍很廣，包括肺水腫(通常伴有心力衰竭的其他癥狀)、出血(伴有咯血和潛在的凝血功能障礙)和感染。AIP的表現也可能是由于肺外原因，如胰腺炎、敗血癥和/或休克及輸血反應等原因導致。

(五)支氣管肺炎

支氣管肺炎的類型較少見，典型的支氣管肺炎表現為小葉中心結節，通常為樹芽型。相鄰的支氣管壁也常增厚，亦可見局灶磨玻璃和混合性病變。細支氣管炎的模式常被認為是一種獨特的肺炎模式，因其與感染性毛細支氣管炎的影像學表現相似。細支氣管炎的類型在病理和影像上很難與吸入性肺炎(化學性肺炎)或感染區分，但可以根據病史及臨床特征區分。

(六)放射性召回性肺炎

放射性召回性肺炎(radiation recall pneumonitis，RRP)發生在一個先前的輻照區域再次暴露在刺激劑后發生的肺炎。雖然這種反應最常暴露于化療藥物后，但也涉及其他的刺激劑，例如ICI也可導致該類型肺炎的發生。RRP的發生機制尚不清楚，可能與在射場中干細胞功能的變化及特殊藥物超敏反應有關。一項研究接受 ICI治療的348例肺癌患者的回顧分析中，確定了RRP為常規分割放射治療完成后6個月以上，立體定向全身放射治療后1年以上的患者，其中15例出現RRP，放射治療結束與RRP之間的中位時間為450天[16]。RRP的表現包括局限于先前放射區域的實變或磨玻璃樣病變。對于任何有放療史的患者，如果出現與鄰近肺組織邊界清晰的肺密度增高區，應高度警惕RRP的發生。鑒別診斷主要是肺部感染，但肺部感染可以發生在照射野之外的區域；其次是放射性肺炎，但其通常發生在放療開始后1～3個月左右。

(七)肺結節病樣肉芽腫性反應

肺結節病樣肉芽腫性反應(sarcoidosis-like reaction，SLR)是一種由藥物誘導的多系統肉芽腫反應，結節樣反應表現出與結節病相同的組織病理學特征，即非干酪樣肉芽腫形成。一項1063例接受ICI治療的患者中有7例出現SLR，其中4例出現癥狀(咳嗽、皮損、關節痛)，發病時間為開始后ICI治療后1.5～6.7個月。所有7名患者均有雙側肺門淋巴結病變，6例淋巴結活檢患者中有5例出現肉芽腫反應[17]。SLR的典型HRCT表現為以上中肺野分布為主、沿淋巴管周圍分布的粟粒結節，并伴縱隔和雙側肺門淋巴結腫大。大多數情況下，SLR不會引起明顯的臨床癥狀及生活質量的下降，通常不需要治療。

四、治療和隨訪

(一)免疫檢查點抑制劑相關肺炎的治療

根據國家癌癥研究所不良事件通用術語標準(CTCAE)第五版對肺炎癥狀進行分級[18]，CTCAE根據嚴重程度的增加分5級。1級或2級肺炎患者沒有癥狀或有較輕癥狀，患者通常門診治療。3級和4級肺炎患者需要永久停止ICI治療，并需住院密切監測或重癥監護治療，應給予類固醇皮質激素治療，如靜脈使用糖皮質激素(GCS)甲基潑尼松龍治療，并可以經驗性應用抗生素治療，臨床癥狀緩解后，甲基潑尼松龍應逐漸減量并過渡到口服潑尼松治療，總療程為6～8周，通常不超過12周。大多數ICI肺炎患者用類固醇皮質激素治療后痊愈或好轉，然而當再次使用ICIs時，小部分患者可能會發展為復發性肺炎。ICI肺炎患者中的一部分會發展為慢性ICI肺炎，即患者表現出持續性肺炎，而無需免疫治療再激發，需要延長免疫抑制療程，以≥12周為宜。病理學和支氣管肺泡灌洗結果表明，對類固醇皮質激素誘導的凋亡具有抵抗力的T細胞亞群的持續存在，可能是慢性ICI肺炎的病理生物學因素[19]。根據肺炎嚴重程度和初始反應，其他藥物如英夫利昔單抗、霉酚酸鹽或靜脈注射免疫球蛋白也可以使用。

(二)免疫檢查點抑制劑相關肺炎的隨訪

停止使用ICI并通過類固醇或免疫抑制的治療明顯改善了肺炎患者的預后。Naidoo等[10]人的一組隨訪病例顯示，所有30名1級和2級患者的ICI肺炎預后良好，大多數3級患者的肺炎得到改善，少數患者(12%)(均為3級肺炎)出現了進展性癥狀。大多數患者在重新啟動免疫治療后不會出現復發，1級或2級肺炎的患者再次使用ICI治療的復發率為17%～29%。復發性肺炎的類型、受累部位和嚴重程度可能與初次發病時不同，而復發性肺炎的治療方法通常與最初發生時的治療方法相似。預測患者肺炎發展的相關因素目前正在研究中，基線肺功能降低和吸煙史可增加肺炎的風險，接受聯合免疫治療、同步放化療和既往大劑量化療也被認為是危險因素。

五、結論

ICI療法越來越多地被用作一線和二線抗腫瘤治療。與傳統抗腫瘤治療方法相比，ICI通過獨特的作用機制介導T細胞活化殺滅腫瘤細胞，但同時也會導致免疫相關不良事件。ICI治療相關肺炎的臨床、病理及影像學表現無特異性，與其他感染性和炎性疾病有重疊。ICI治療相關肺炎的診斷和管理較為復雜，需要加強更廣泛的多學科團隊合作，早期診斷、早期對癥治療可預防疾病進一步發展、惡化。未來對于ICI相關肺炎機制、危險因素及預測因素等可開展進一步研究，從而進一步降低其發生率及病死率。