老年患者感染耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌的危險因素及預測模型的建立

劉洋 葉永青 王璐

肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae,Kpn)作為常見的腸桿菌科細菌之一，可引起院內感染，如尿路感染、肺炎、敗血癥、軟組織感染等[1]。其中碳青霉烯類抗生素在臨床中常用于治療Kpn所引起的感染。近年來由于抗生素的過度使用，CRKP的臨床發病率不斷上升,提示CRKP的耐藥形勢愈發嚴峻[2]。2020年全國細菌耐藥監測網結果提示革蘭陰性桿菌中Kpn的檢出率排名第二，僅次于大腸埃希菌，Kpn對于碳青霉烯類抗生素耐藥率在全國平均為 10.9%，總體耐藥率呈明顯上升趨勢[3]。老年患者大多有基礎疾病多，自身免疫力低等特征，是醫院獲得性感染的高危人群，該群體感染CRKP后預后不良風險更高，因此，通過分析老年患者感染CRKP的風險因素并建立預測模型，對于實施感染控制措施，減少感染的發生至關重要。

資料與方法

一、研究對象

回顧性收集2020年1月至2021年9月在我院治療的552名感染肺炎克雷伯菌的老年患者病例資料，根據其對碳青霉烯類藥物是否耐藥分為耐藥組(n=73)和敏感組(n=479)。該研究通過院倫理委員會批準(2021LL016)。

二、納入和排除標準

納入標準:(1)入住病房時間≥48h(2)年齡≥60歲(3)臨床資料完整(4)符合醫院感染的診斷標準[4](5)有明確藥敏結果。排除標準:(1)入住病房時間<48h(2)入院前已感染CRKP患者(3)多次住院患者只記錄首次感染。

三、研究方法

使用Excel表格記錄病人的臨床資料，包括性別、住院期間抗生素使用史(頭孢菌素類、碳青霉烯類、喹諾酮類、β-內酰胺酶抑制劑類、青霉素類、氨基糖苷類、大環內酯類、硝基咪唑類、糖肽類)、是否聯用≥2種抗生素，是否抗生素使用時間≥7天，侵入性操作[留置導尿管、鼻胃管、中心靜脈置管、動脈置管、吸痰、輸血、手術、氣管切開、氣管插管、血液凈化、支氣管鏡檢查、四大穿刺(胸腔穿刺術、腹腔穿刺術、腰椎穿刺術、骨髓穿刺術、以下均簡稱四大穿刺)]、是否入住ICU、是否ICU住院時間≥7天、是否住院時間≥14天、伴隨疾病(心血管疾病、糖尿病、呼吸疾病、消化疾病、惡性實體腫瘤、腎臟疾病、肝臟疾病、血液疾病、神經疾病)。

四、統計學方法

數據經錄入后建立數據庫，使用SPSS26.0進行分析。計數資料采用例(%)描述，組間比較采用卡方檢驗，通過二元Logistic回歸分析影響因變量的危險因素,然后根據Logistic回歸分析納入的變量構建預測模型，最后繪制ROC曲線，通過計算曲線下面積來評估預測模型,采用ROC曲線對診斷指標的靈敏度及特異度進行分析,均以P<0.05 表明差異有統計學意義。

結 果

一、來源科室

在納入的552個病例中，其分別來源于神經外科、ICU、神經內科、心胸外科、心內科、腫瘤科、普通外科、腎臟內科、急診科、呼吸內科、消化內科、感染科、全科、其他(將樣本量<10個的科室列入其他)，其中神經外科、ICU、神經內科位居前三名(見圖1)。

圖1 標本來源科室分布

二、來源標本

在納入的552個病例中，樣本分別來源于痰液、尿液、血液、分泌物、腹水、導管、穿刺液、胸水、組織，其中痰液最多，為449例，尿液、血液分別占據第二和第三(見圖2)。

圖2 標本來源分布

三、單因素分析

在選擇的36種可能的影響因素中,經單因素分析后可得到25個與CRKP感染有關的因素:使用碳青霉烯類、喹諾酮類、β-內酰胺酶抑制劑、糖肽類、氨基糖苷類藥物、導尿管、鼻胃管、中心靜脈置管、動脈導管、氣管切開、氣管插管、吸痰、輸血、支氣管鏡檢查、四大穿刺、入住ICU、ICU住院時間≥7天，住院時間≥14天，血液凈化、聯用≥2種抗生素、抗生素使用時間≥7天，消化疾病、呼吸疾病、血液疾病、肝臟疾病(見表1和表2)。

表1 影響老年患者發生CRKP的單因素分析表(一般情況及應用侵入性操作)

表2 影響老年患者發生 CRKP 的單因素分析表(抗生素使用史及基礎疾病史)

四、多因素Logistic回歸分析

通過將單因素分析得出的25個有統計學意義的影響因素進行多因素Logistic回歸分析，結果表明抗生素使用時間≥7天、入住ICU、ICU入住時間≥7天、消化疾病、血液凈化、使用喹諾酮類藥物是獨立危險因素(見表3,4)

表3 賦值表

五、預測模型的ROC曲線

ROC曲線下面積為0.846(P<0.05),約登指數0.610，靈敏度0.740，特異度0.871。表明該預測模型對于預測老年患者感染CRKP具有良好的預測能力(見圖3，表5)

表5 ROC曲線下面積

圖3 ROC曲線

討 論

自1997年在蘇格蘭東北部首次報道了CRKP[5]，由于耐藥機制的廣泛傳播及治療方案的選擇，CRKP感染已經在多國流行[6-7]，成為公共衛生部門急需解決的重要問題之一。該菌可在醫院廣泛傳播，增加了老年患者的住院負擔。既往關于CRKP感染建立預測模型的研究多基于ICU單個科室的所有年齡層患者，但在2020-2021年間，我院也在神經外科、神經內科等科室發現了多例老年患者的CRKP感染，因此，本研究重點在于關注本院所有科室老年患者群體。在我們的研究中，血液凈化、使用喹諾酮類藥物、抗生素使用時間≥7天、入住ICU、ICU入住時間≥7天、消化疾病均是影響老年患者感染CRKP的獨立危險因素。

在本研究中，血液凈化是老年患者感染CRKP的獨立風險因素，既往也有類似的研究結果[8]，但與既往研究的區別在于我們在病例選擇上并不限制樣本類型，且主要來源于痰液。作為市級三甲醫院，我院主要實施血液透析及血漿置換治療，兩種治療方式需要外界提供與血液進行交換的液體，一方面該治療需要先行靜脈置管，侵入性操作破壞固有屏障可能增加感染的風險；另一方面醫務人員在穿刺過程中也有可能造成耐藥菌的直接侵入。采取血液凈化治療方式的老年患者大多具有腎衰竭、急性中毒等疾病，基礎疾病可降低患者的免疫力，老年患者在免疫力低下的情況下可能更容易并發感染。所以對于需要短期透析的老年患者來說，及時有效的治療原發疾病，縮短血液凈化的時間，對于減少CRKP感染及改善患者預后是有一定意義的。

表4 影響老年患者發生 CRKP 的 Logistic 回歸分析表

我們發現使用喹諾酮類藥物是CRKP感染的獨立危險因素，這與之前的研究結果一致[9]。有研究指出長期使用碳青霉烯類和喹諾酮類抗生素會一定程度上提高CRKP感染可能性[10]。本院部分科室常將喹諾酮類藥物作為老年患者經驗性用藥的首選藥物,這也提醒了我們在選擇老年患者抗感染治療方案中，除了結合患者病情經驗性用藥外，也需要充分考慮感染CRKP的風險，以此作出最恰當的臨床決策。抗生素使用天數≥7天在本研究中也被認為是CRKP感染的獨立危險因素。這與既往研究結果類似[11]。有研究指出抗生素短期使用可有效控制感染，從最大程度上減少其對耐藥菌的影響[12]，因此，我們需嚴格把握老年患者抗生素使用時間，密切關注其生命體征變化，及時復查實驗室和影像學檢查是合理選擇抗生素療程的關鍵所在。

通常來說，ICU老年患者多具備生命體征不平穩，無自主活動能力等特點，入住時常接受各種侵入性操作，這可能使得感染的概率增高。既往有研究認為入住ICU是CRKP感染的危險因素，但并不是獨立危險因素[13]。考慮可能存在其他因素的影響。但我們的研究表明入住ICU是CRKP感染的獨立危險因素，在ICU環境中CRKP可能通過空氣和醫護人員的接觸傳播導致很多入住的老年患者發生院內感染,但考慮本研究樣本量有限，不能完全排除其他因素的干擾。ICU住院時間≥7天在本研究中也被認為是CRKP感染的獨立危險因素，ICU住院時間較長的患者更容易出現與呼吸機、導尿管、中心靜脈導管等相關性感染[14]，并且有研究指出合并癥較多的患者入住ICU的時間會延長[15]。對于老年患者來說，在免疫力低下的情況下出現各種合并癥可能導致全身多器官進一步衰竭，感染CRKP的風險明顯增加。因此，入住ICU前全面掌握病人病情，請相關科室會診協助診斷病情，有利于控制ICU老年患者的入住率，并且對于病房內的老年患者，嚴格控制住院時間，根據患者病情盡早轉入普通病房將有助于減少CRKP的感染發生。

值得關注的是既往很少有研究指出消化道疾病是CRKP感染的獨立危險因素，雖然2020年有研究指出消化道疾病是CRKP血流感染的獨立危險因素[16]，但該研究是基于血流感染的基礎上探討兩者之間的關系。消化道疾病在我們的研究中被認為是CRKP感染的獨立危險因素，Kpn是腸道中的常見菌種[17-18]，對于有消化道疾病的老年患者來說，一方面其腸道黏膜屏障受到破壞，有可能引起CRKP感染；另一方面部分老年患者可能存在大便失禁表現。有研究認為大便失禁與CRKP感染有關[19],考慮可能是老年患者大便失禁時處理時間和方式不恰當繼而引起CRKP傳播風險。這也提示我們對于有消化道疾病的老年患者，在日常護理中需要十分注重手衛生以及患者排泄物的處理，避免耐藥菌的傳播，同樣相關部門應該根據科室情況制定具體的防范措施，減少感染的發生。

總之，作為臨床醫務人員，我們必須認識到CRKP院內感染的常見性及嚴重性，特別是對于有基礎疾病的老年患者來說，采取精準的防控措施能有效避免感染的發生。另外，醫院管理部門應根據我院重點科室給予規范的診療指導以及定期進行環境的監測和消毒，按期給醫務人員進行科學的培訓和考核，同時，對于有感染CRKP病例的同病房老年患者，必要時也應進行監測培養，避免感染的進一步擴散。本研究的預測模型有較好的預測價值，有望用于住院老年患者常規篩查CRKP感染，及時從源頭避免CRKP的發生。不足之處在于本研究的臨床數據來源于本院信息系統病例中回顧而來，因此可能存在信息準確性方面的差異，同時該研究為單中心研究，未來需要進行多中心研究證實該模型，以利于更好地預防CRKP的發生。