貝達(dá)喹啉治療耐多藥結(jié)核病的研究進(jìn)展

舒富艷 楊銘

耐藥結(jié)核病是全球的一個重大公共衛(wèi)生問題，被列為全球傳染病中的第二大死亡原因。盡管當(dāng)前結(jié)核病的總體發(fā)病率在下降，但耐多藥結(jié)核病(multidrugresistant tuberculosis，MDRTB)、廣泛耐藥結(jié)核病(extensively drugresistant tuberculosis，XDRTB)的患病率正在以驚人的速度增加和蔓延。據(jù)世衛(wèi)組織報道，2018年，全球大約有1000萬例新發(fā)結(jié)核病患者，其中約 48.4 萬例為新發(fā)耐利福平結(jié)核病(rifampicinresistant tuberculosis，RRTB)患者，而 其 中 78% 的 患 者 為 MDRTB，而MDRTB 患者中6.2% 為XDRTB[1]。但目前MDR-TB/RR-TB的平均治療成功率為57%，而XDR-TB的平均治療成功率僅為39%[2]，這表明迫切需要新型抗結(jié)核藥物來提高耐藥結(jié)核病患者的治療轉(zhuǎn)歸。

貝達(dá)喹啉(bedaquiline，BDQ)是自1971年以來第一個批準(zhǔn)上市的新型抗結(jié)核藥物。2012年12月，美國食品藥品監(jiān)督管理局因BDQ具有良好的有效性和安全性而加速批準(zhǔn)了其用于MDRTB的治療[3]。據(jù)2018年WHO報告，截止到2017年，已有68個國家開始使用貝達(dá)喹啉[4]。在WHO《2019耐藥結(jié)核病治療整合指南》、《中國耐多藥和利福平耐藥結(jié)核病治療專家共識(2019年版)》中均將BDQ作為A組藥物首選使用，在2018年6月我國首次出版了《抗結(jié)核新藥貝達(dá)喹啉臨床應(yīng)用專家共識》[5]。自2020年開始，貝達(dá)喹啉已被納入了我國醫(yī)保目錄，這將使我國更多的 MDRTB/RRTB 患者獲益。近年來，BDQ藥物組成的新方案在治療難治性MDR-TB/XDR-TB中取得了良好療效，但同時BDQ出現(xiàn)的不良反應(yīng)和耐藥性等問題仍不可小覷。本文就貝達(dá)喹啉的研究及進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、貝達(dá)喹啉的作用機(jī)制

BDQ是近年來第一個上市的新型抗結(jié)核藥物，屬于二芳基喹啉類藥物，在體內(nèi)和體外對耐多藥結(jié)核分枝桿菌具有強(qiáng)大的殺菌作用，其作用機(jī)制主要是通過抑制結(jié)核分枝桿菌三磷酸腺苷(ATP)合成酶發(fā)揮作用。ATP合成酶是一種位于結(jié)核分枝桿菌線粒體內(nèi)膜的關(guān)鍵酶，主要產(chǎn)生能量為生長中的結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞的合成、分解等代謝反應(yīng)提供能量，而BDQ正是通過與ATP合成酶F區(qū)的低聚/蛋白脂亞基c或￡相結(jié)合，從而影響ATP合成酶質(zhì)子泵的活性，導(dǎo)致ATP合成受阻，進(jìn)而阻止結(jié)核分枝桿菌獲得ATP能量供應(yīng)以達(dá)到殺菌目的，但BDQ對人類ATP合成酶不敏感，這就保證了BDQ基于靶標(biāo)的毒性以及與人類ATP合成酶的相互作用可能性極小[6-7]。

二、含貝達(dá)喹啉方案治療耐多藥肺結(jié)核病的效果

含BDQ方案對耐多藥結(jié)核病患者的治療結(jié)局具有明顯的效果，近年來已有很多關(guān)于BDQ的國內(nèi)外研究證實了其治療耐多藥結(jié)核病的有效性(如表1所示)。(表1)中的多項研究結(jié)論提示含BDQ治療方案的總體治愈率均在65%以上，部分研究的治愈率甚至可達(dá)80%以上，這肯定了BDQ治療耐藥結(jié)核病的有效性；同時發(fā)現(xiàn)我國的治愈率明顯高于其他國家，可能有以下方面因素：1)背景方案可以影響結(jié)果：如利奈唑胺可對MDR/XDR-TB患者的臨床結(jié)局產(chǎn)生積極影響，尤其在我國，利奈唑胺耐藥率很低，當(dāng)其被選作背景方案時，對于取得有利結(jié)果至關(guān)重要。2)BDQ可通過在脂肪組織中積累到相對較高的濃度進(jìn)而提高療效，而非洲人群中BMI較低，這可能對患者具有不利結(jié)果。3)我國更加注重社會心理干預(yù)和管理，提高了患者的治療依從性，這可能導(dǎo)致與其他研究相比，治愈率更高。4)耐多藥的嚴(yán)重性、合并癥如HIV感染等也可能影響治療效果。總之，將BDQ納入背景治療方案與中國MDR/XDR-TB患者的治療成功率相關(guān)。

表1 含BDQ方案治療耐多藥肺結(jié)核病的效果

三、貝達(dá)喹啉在特殊人群中的使用

HIV感染是肺結(jié)核感染的高危因素。Kurbatova等人發(fā)現(xiàn)HIV抗體陽性的耐多藥結(jié)核病患者的死亡風(fēng)險是HIV抗體陰性的耐多藥肺結(jié)核病的4.2倍[13]。Lancet上的一項研究顯示：BDQ可提高HIV 感染合并MDR/XDR-TB患者的生存率[14]。南非的研究也指出，含BDQ治療HIV合并耐藥肺結(jié)核病可以實現(xiàn)63%的治愈率，83%的結(jié)核菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率，與對照組相比，接受BDQ治療的患者可以使結(jié)核桿菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率和治愈率顯著提高，死亡率顯著降低[15]。但是，抗HIV逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物可能與BDQ的代謝存在相互作用，Pandie等[16]發(fā)現(xiàn)，洛匹那韋/利托那韋可以減少BDQ的清除率，從而使后者的血藥濃度提高約2倍，而血藥濃度的提高雖然可以改善耐藥肺結(jié)核合并HIV感染的治療效果，但同時也增加了患者發(fā)生QTC間期延長等不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險。所以，BDQ的應(yīng)用雖然為臨床治療HIV感染合并耐多藥結(jié)核病患者提供了新的選擇，但其出現(xiàn)的不良反應(yīng)也提示迫切需要在這類人群中開展更多臨床試驗加以證實其有效性及安全性。

糖尿病是潛伏結(jié)核進(jìn)展為活動性結(jié)核的主要危險因素，其使活動性結(jié)核病發(fā)生風(fēng)險增加2倍，耐多藥結(jié)核病發(fā)生風(fēng)險增加1倍[17]。BDQ因其有效性和安全性越來越廣泛的用于治療耐多藥結(jié)核病，但在MDR/XDR-TB合并糖尿病患者的治療結(jié)果和風(fēng)險方面尚不清楚。為此，中國一項多中心回顧性研究比較了24 周含 BDQ方案治療對伴和不伴糖尿病的 MDR/XDR-TB 患者的安全性和有效性進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，糖尿病組和非糖尿病組的 24 周后痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率分別為 90.7% 和 93.5%，無顯著組間差異，表明盡管基線糖尿病組疾病嚴(yán)重程度超過無糖尿病組，但在含 BDQ方案治療后，治療結(jié)果相似且安全性和藥物耐受性均可接受[18]。

兒童及青少年耐多藥肺結(jié)核病是一個重點(diǎn)關(guān)注的特殊人群，用藥比成人復(fù)雜，風(fēng)險和安全隱患更多，以致其治療藥物和方案選擇受到更嚴(yán)重的限制，這迫切需要開展對兒童和青少年更加友好的新型藥物以改善治療結(jié)果。盡管世界衛(wèi)生組織推薦將A組和B組藥物作為兒童MDR-TB患者的核心治療方案，但仍有較大挑戰(zhàn)性。國外一項對27例兒童及青少年耐多藥結(jié)核病患者的回顧性研究顯示，BDQ在其治療過程中具有良好的療效，并且未發(fā)現(xiàn)由于嚴(yán)重不良反應(yīng)引起的治療中斷[19]。2021年，我國一項對應(yīng)用BDQ治療24周的11名青少年進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，含BDQ方案在中國青少年耐利福平肺結(jié)核病患者中有效且耐受性良好，治療期間，沒有患者因 QTcF 間期延長而停用貝達(dá)喹啉，同時，也沒有報告死亡、逆轉(zhuǎn)或嚴(yán)重不良事件[20]，但目前BDQ在此類人群中的應(yīng)用仍缺乏足夠的臨床數(shù)據(jù)。

妊娠合并MDR/RR-TB是孕婦治療的重大挑戰(zhàn)，目前關(guān)于BDQ在這類特殊人群中的使用數(shù)據(jù)缺乏。南非一項研究指出孕婦使用含BDQ方案治療MDR/RR-TB的療效(71%)顯著高于不含BDQ的方案(62%)，雖然BDQ暴露組新生兒的平均體重低于未暴露的新生兒，但出生后的體重增長差異無統(tǒng)計學(xué)意義，其他不良妊娠結(jié)局如胎兒和新生兒死亡、早產(chǎn)、嬰兒結(jié)局等方面，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[21]。這項研究肯定了BDQ治療孕婦合并MDR/RR-TB的安全性，但也存在局限性：(1)樣本量小(特別是懷孕前三個月例數(shù)較少)，試驗地點(diǎn)局限，研究人群僅限于南非孕婦，對于研究病例的合并癥例如有無妊娠合并心臟病、Q-T間期監(jiān)測的情況等介紹不夠詳細(xì)；(2)受樣本量、病例類型、監(jiān)測范圍等因素影響，研究中的108例患者存在沒有觀察到的未知不良反應(yīng)也是有可能的。因此南非的使用經(jīng)驗?zāi)芊裨谖覈踔寥澜鐝?fù)制仍需要更多證據(jù)的支持。

以上研究均顯示BDQ在HIV/糖尿病合并耐多藥結(jié)核病及兒童/孕婦耐多藥結(jié)核病中具有良好的有效性和安全性，但仍然需要更多循證醫(yī)學(xué)研究來證實其在臨床上治療這類特殊人群的安全性和有效性。當(dāng)前，BDQ為治療耐多藥結(jié)核病帶來了新希望，但其不良反應(yīng)及耐藥性問題仍不容小覷。

四、貝達(dá)喹啉在臨床使用中的不良反應(yīng)

BDQ在臨床上應(yīng)用的安全性是另一個值得關(guān)注的問題，如(表2)所示，我們可以看出BDQ在臨床使用中的不良反應(yīng)主要有QTcF間期延長、肝功能異常、胃腸道反應(yīng)等，而在眾多不良反應(yīng)事件中，QTcF間期延長是最常見且最應(yīng)警惕的不良反應(yīng)，其總體發(fā)生率都在12%以上，而在我國該事件的發(fā)生率最高可達(dá)20%以上，而包括我國在內(nèi)的多個國家均指出嚴(yán)重QTcF延長是BDQ治療中斷的首要因素。我國Gao和Wu等研究指出，有4.2%、3.4%的患者因QTcF延長導(dǎo)致BDQ停藥，這與印度和南非國家的研究結(jié)果4%、5%相似，但歐洲一項對1044名含BDQ方案治療的大型研究中指出，僅有0.77%因QTcF延長導(dǎo)致BDQ停藥[25]。因此，我們發(fā)現(xiàn)QTcF延長的發(fā)生呈現(xiàn)明顯的地域差異，提示遺傳背景和藥物不良反應(yīng)的相關(guān)性，此外，上述研究指出，合并使用導(dǎo)致QTcF間期延長的藥物(氯法齊明、莫西沙星)、年齡>50歲、電解質(zhì)紊亂(低鉀、低鎂)均可能會導(dǎo)致QTcF延長。因此，產(chǎn)生同一種不良反應(yīng)的藥物聯(lián)合應(yīng)用時，其不良反應(yīng)可能不是簡單的累加和協(xié)同，所以在使用BDQ時我們應(yīng)該注意背景藥物選用、電解質(zhì)的及時糾正，同時在使用BDQ期間，我們一定要密切監(jiān)測患者心電圖，特別是合并使用導(dǎo)致QTcF間期延長的藥物及高齡患者。

表2 貝達(dá)喹啉在臨床使用中的不良反應(yīng)

五、貝達(dá)喹啉的耐藥性

BDQ對敏感菌株、多藥耐藥菌株以及休眠菌均具有較強(qiáng)的抗菌活性[26]，但隨著BDQ的使用率逐漸增加及使用不當(dāng)可能導(dǎo)致耐藥菌株的快速出現(xiàn)，根據(jù)目前EUCAST指南，將BDQ的最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，MIC)>0.25mg/L定義為耐藥，這增加了人們對其未來在耐多藥結(jié)核病治療效果方面的擔(dān)憂[4]。我國學(xué)者研究顯示，在分離出的90 株 XDRTB 菌株中，BDQ的耐藥率為3.3%，而5株耐氯法齊明菌株中檢測出BDQ的MIC升高了4倍，這同時也提示BDQ和氯法齊明之間可能存在交叉耐藥性[27]。Ghodousi等人[28]評估了30名服用含BDQ方案的患者(基線菌株對BDQ敏感)，在治療期間5名患者對BDQ產(chǎn)生了獲得性耐藥性和MIC增加(范圍，0.125～0.5mg/L)，并且在這些耐藥菌株中發(fā)現(xiàn)了Rv0678中的特定突變，導(dǎo)致治療失敗病例中BDQ的MIC升高。目前對BDQ耐藥性的已知分子機(jī)制主要分為三類[29]：編碼F的跨膜蛋白的atpE基因突變、MmpS5-MmpL5外排泵Rv0678調(diào)節(jié)表達(dá)突變和pepQ中的非靶向突變。其中，pepQ中的點(diǎn)突變可以導(dǎo)致BDQ和氯伐齊明的MIC的增加約4倍，也提示了兩種藥物間具有交叉耐藥性。通過以上研究，我們可以預(yù)測同其他藥物一樣，BDQ耐藥性的發(fā)生是可怕的，因為它可能促使這種新型抗結(jié)核藥的快速失效從而導(dǎo)致耐多藥結(jié)核病治療失敗。因此，及時監(jiān)測BDQ耐藥機(jī)制和增加標(biāo)準(zhǔn)化的表型藥敏試驗將有助于指導(dǎo)治療并降低新藥耐藥性風(fēng)險，以避免治療失敗、死亡和未來出現(xiàn)額外的耐藥性。

六、總結(jié)與展望

截至目前為止，使用BDQ在治療耐多藥結(jié)核病中已取得重大突破，但我們?nèi)孕枰粋€全面的監(jiān)測系統(tǒng)來評估其不良反應(yīng)，通過特定的藥物敏感性試驗精確檢測BDQ耐藥菌株及與其他抗結(jié)核藥物耐藥和共耐藥性的機(jī)制。此外，目前以BDQ聯(lián)合傳統(tǒng)抗結(jié)核藥物的組合及短程、長程方案的對照研究正在如火如荼進(jìn)行中，值得進(jìn)一步關(guān)注，并需要進(jìn)一步臨床實踐的驗證，也需要廣大感染科醫(yī)務(wù)人員積累更多的臨床應(yīng)用經(jīng)驗。相信隨著研究的進(jìn)一步深入，BDQ的使用會使更多耐多藥結(jié)核病患者獲益。