精神藥物的暴露與靜脈血栓栓塞癥發生風險的研究進展

李嬌 李冬艷

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)包括肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism，PTE)與深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)，是一種常見的疾病，具有顯著的發病率和死亡率。越來越多的研究表明VTE與精神藥物的使用之間存在聯系。一項關于精神病院中VTE發生率的研究顯示：精神病院環境中VTE的發病率很高，尤其是在患者入院的最初幾天，但VTE與精神疾病本身或精神藥物治療之間的關系仍然是一個爭論的話題[1]。為了明確相對常見的精神疾病和精神藥物使用與靜脈血栓栓塞之間的關聯，我們對國內外相關文獻進行了學習和總結。

一、精神藥物(psychotropic drugs(PD))

精神藥物(PD)按其臨床作用分為：①抗精神病藥物(antipsychotic agents(APS))；②抗抑郁藥物(antidepressants(AD))；③心情穩定劑(mood stabilizers)；④抗焦慮藥物(anxiolytic drugs)。PD的使用是深靜脈血栓的獨立危險因素，有研究顯示在接受PD治療的精神疾病患者中靜脈血栓栓塞的發病率增加。目前關于PD引起VTE的研究主要集中于APS和AD。

二、抗抑郁藥物與VTE

AD的作用機制以增強中樞單胺神經遞質系統功能為主，主要不良反應為胃腸道紊亂、中樞神經系統不良反應、心血管不良反應等。而抗抑郁藥物引起VTE的報道較罕見。

(一)抑郁癥/抗抑郁藥物與VTE

AD有多種適應癥，包括焦慮、抑郁、疼痛和神經痛等，其使用在全球范圍內呈上升趨勢。抑郁癥通過多因素途徑提高死亡率[2]；有報道稱抑郁癥與血栓形成風險和動脈事件有關[3]。近年來關于抑郁癥/AD引起VTE的研究逐漸增多，研究顯示抑郁癥本身可能通過遺傳和行為機制(如吸煙或藥物濫用等)以及生物學機制(如炎癥因子水平升高、血小板活化、凝血異常以及血管內皮功能障礙)增加血栓栓塞的風險[4]；且抑郁癥狀的嚴重程度與VTE顯著相關，重度抑郁發作的患者VTE患病率高[5]。其次，AD可能會改變靜脈血栓栓塞的風險。有研究顯示影響血清素的 AD會抑制血小板，如度洛西汀可抑制血小板功能并防止血栓形成[6]。而一項關于英國女性的大型研究顯示使用AD(或同時使用其他PD)的女性患VTE的風險顯著高于既無抑郁癥也未使用PD的女性；接受抑郁癥治療但未使用PD治療的女性中，VTE風險沒有顯著增加[7]。與此同時，Brian R.等人為了評估英國女性中抑郁癥、抗抑郁藥物與VTE之間的關系，設計了四個臨床組包括未服用AD或未以任何其他方式治療抑郁癥的女性(未接受治療/未接受藥物治療)、正在接受抑郁癥治療但未使用AD或其他PD的女性(治療/未接受藥物治療)、正在接受AD治療的女性(抗抑郁藥物)，以及正在接受其他精神藥物(其他PD)治療的患者。結果表明與未接受治療/未接受藥物治療組的女性相比，AD的使用在英國女性中很常見，并且與VTE風險增加相關。同樣，與未治療/未用藥組相比，其他PD組的女性VTE風險顯著增加，但治療/未用藥組的女性VTE風險沒有增加。這些數據似乎表明，AD/PD的使用導致VTE風險增加，而不是疾病本身[8]。綜合觀察證據表明使用抗抑郁藥(與未使用者相比)及抑郁癥(與非抑郁癥相比)都與VTE風險增加有關，這些關聯在女性中更為一致[9]。然而，我們主要針對AD引起VTE的風險進行總結與歸納。

(二)抗抑郁藥物的類型與VTE

研究顯示(2017、2018年)三環類抗抑郁藥(TCA)、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)和其他抗抑郁藥(包括單胺氧化酶抑制劑及5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑等)均與VTE風險增加有關，它們之間沒有顯著差異[7-9]。而一項薈萃分析(2019年)觀察到SSRI的使用與VTE風險之間沒有關聯，TCA可能與VTE風險增加有關，但證據質量很低[10]。此外，與高效能AD相比，低效能AD發生VTE風險更高，而高效能AD似乎與VTE風險無關[11]。

(三)抗抑郁藥物的劑量及數量與VTE

一項中國臺灣地區的研究顯示接受2種或2種以上不同AD治療的患者有更高的估計風險，但這在統計學上并不顯著。對于AD的平均每日劑量，在粗略分析中發現了劑量-反應關系，但調整疾病風險評分后，趨勢不明確[11]。

(四)抗抑郁藥物的使用時間與VTE

研究顯示在過去使用AD(索引日期前2個月至12個月內至少1天接觸AD，但索引日期前1個月未接觸)中未觀察到VTE風險增加。當進一步將當前AD使用者(索引日期前1個月內至少1天接觸AD)分為新使用者(索引日期前1個月內首次服用AD，在索引日期前2個月至12個月內未服用)和持續使用者(在索引日期前1年內服用AD)時，新使用者的VTE風險增加幅度大于持續使用者[11]。

(五)抗抑郁藥物對VTE的發生/復發或預后的影響

總之，關于抗抑郁藥使用者患VTE風險增加的證據稀少且不一致，有時甚至相互矛盾，且關于引起VTE相關抗抑郁藥物的類型、劑量及使用時間等方面研究較為陳舊，仍需要大量新型研究進一步評估其潛在關系。

三、抗精神病藥物與VTE

抗精神病藥物(APS)分為第一代抗精神病藥物(first-generation antipsychotic medication ,FGA)和第二代抗精神病藥物(second-generation antipsychotic medication ,SGA)，其主要作用特點為阻斷腦內多種受體。此類藥物引起的常見不良反應為錐體外系反應(運動障礙等)、抗膽堿能(口干、便秘等)和α腎上腺素能受體阻斷(體位性低血壓及反射性心動過速等)等自主神經的不良反應及其他等。但導致VTE不良反應的研究和報道較少。

(一)精神疾病/抗精神病藥物與VTE

抗精神病藥物主要用于治療精神分裂癥、雙相情感障礙、難治性抑郁癥、自閉癥譜系障礙等精神病癥狀。研究顯示在精神分裂癥患者中觀察到VTE風險顯著增加，但在癡呆患者及雙相情感障礙患者中未觀察到VTE風險顯著增加。幾十年來，已有許多與接觸APS相關的VTE猝死病例報道，如一例最新病例分析氯氮平開始治療難治性偏執型精神分裂癥3周后發生肺栓塞[14],但APS使用與VTE風險之間的關系仍有爭議。為了明確使用APS與患VTE的確切風險，Zhang等進行了meta分析表明使用APS的患者VTE風險增加了2.39倍[15]。近幾年越來越多的證據表明，與非使用者相比，正在使用APS患者可顯著增加VTE或PTE的發生風險[16]，這表明APS是引起VTE的重要因素。

(二)抗精神病藥物的類型與VTE

Zornberg等的研究發現：FGA暴露顯著增加了VTE的風險。與此相反，Xuan Di等人(2021年)通過大量研究的薈萃分析后發現低效FGA似乎比高效FGA有更高的VTE風險；使用FGA和SGA均顯著增加VTE的風險；與FGA相比，SGA更容易引起PTE和VTE；FGA與SGA組合的風險與單一SGA相似；因此，這些數據支持了一種觀點，即單次使用FGAs是最安全的治療策略，而不是單次使用SGAs或聯合治療[15,17-19]。

(三)抗精神病藥物的劑量與VTE

一項回顧性隊列研究沒有發現APS使用與血栓栓塞事件之間的劑量反應關系[19]；而最新的研究顯示：服用高劑量或低劑量APS患者發生VTE的風險均顯著升高；對于每種給藥途徑，調整后VTE的相對風險隨著APS劑量的增加而增加，低劑量有較低的VTE風險[15]。

(四)抗精神病藥物的使用時間與VTE

最新研究顯示：首次使用APS(當前使用時間前至少1年沒有接觸APS)比持續使用APS(當前使用時間和當前使用時間前至少1年內接觸APS)的患者更容易發生VTE；尤其在治療前3個月，風險最高；這表明隨著PD接觸時間的延長，耐受性增加[15,19-20]。

(五)個別抗精神病藥物暴露與VTE

一項綜述發現氯氮平使用者的風險最高；齊拉西酮、氯丙嗪、氟哌啶醇、利培酮和奧氮平使用者的風險略有增加；奎硫平和阿立哌唑使用者的風險沒有增加[20]。而最新分析顯示：氟哌啶醇、利培酮、奧氮平、丙氯拉嗪等的使用者VTE風險增加，但氯丙嗪、喹硫平和阿立哌唑使用者未發現顯著相關性[15]。根據現有數據，確定具體哪種APS的VTE風險更高是很復雜的。目前可獲得的文獻沒有記錄FGA和SGA之間或個體APS之間VTE風險的任何明確差異。因此，應該進行更多更大的研究，尤其是前瞻性隊列研究，這些研究具有VTE已知風險因素的有效信息，從而能夠控制所有潛在的混雜因素[20]。

(六)抗精神病藥物對VTE復發和預后的影響

總之，APS與VTE之間的相關性的證據比AD與VTE之間的相關性更為可靠和一致。多項研究表明：使用APS比不使用APS患者的VTE風險顯著增加[21,23-26]。然而，由于納入的研究之間存在高度異質性，第一、不同的研究人群可能導致不同的靜脈血栓栓塞基線風險；第二、現行使用的定義不一致，如不同時間APS暴露(短期、長期)及高低劑量亞組暴露的不同定義等；這些分析均有一定局限性,因此對結果的解釋仍需謹慎[15]。

四、精神藥物與VTE的發生機制

目前，抗精神病藥物和抗抑郁藥物的使用與VTE之間關聯的潛在機制尚未闡明。精神疾病本身和精神藥物的暴露均可能在靜脈血栓栓塞的發生中發揮作用[15]。迄今為止，研究提出以下的可能發生機制：

(一)APS使用與VTE發生機制

APS可能會使血小板聚集增加，如奧氮平、利培酮或氯氮平由于與5-HT2受體具有親和力，可誘導血清素增加，從而誘導血小板活化增加血小板聚集。APS誘導的肥胖、高催乳素血癥、抗磷脂抗體(APL)和凝血系統活性增加的假說可能增加VTE發生風險[4]；研究觀察到接受SGA(如氯氮平和奧氮平)治療的患者C-反應蛋白(CRP)和抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)水平升高，而CRP和AT-Ⅲ激活組織因子，導致炎性細胞因子和粘附分子的形成；使用奧氮平的患者纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI1)水平升高，抑制纖溶系統；使用氯氮平和利培酮的患者APL水平升高，APL可能與阻斷凝血抑制劑有關；上述參數均與VTE發生呈正相關。此外，SGA(如利培酮)為部分多巴胺受體激動劑, 可使結節-漏斗通路內的多巴胺能神經傳遞增加，引起催乳素(PRL)水平升高；PRL可導致ADP誘導的血小板活化，也可通過信號通路中的趨化因子受體和酪氨酸磷酸化促進白細胞與內皮細胞的粘附；且高泌乳素血癥患者的血小板計數、纖維蛋白原、PAI-1升高，組織因子途徑抑制劑(TFPI)降低；證明PRL與VTE間接相關；而FGA是完全的多巴胺拮抗劑，從而可預防高催乳素血癥[27-28]。

(二)AD使用與VTE發生機制

AD與VTE之間的相關性尚未通過任何生物學機制得到充分解釋。且對5-HT轉運體具有高度親和力的SSRIs(選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑)如氟西汀、帕羅西汀和舍曲林可引起血小板活化和聚集性降低，通過消耗血清素儲存來減弱血小板活化[29];SNRIs(5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑)對血小板反應性的影響與SSRIs相似。所以對患有凝血障礙、凝血因子減少、血小板功能障礙、血小板減少的患者進行監測，以防止開具任何SSRIs及SNRIs處方，此類患者應首選非SSRI抗抑郁藥。SSRIs似乎是治療抑郁癥并同時抑制血小板過度聚集的一類最佳的雙重藥物[27]。

(三)PD會導致體重增加和代謝綜合征及其抗膽堿能作用使腺體分泌增多引起血液黏稠；此均為靜脈血栓的危險因素；其他如藥物誘導的鎮靜或身體抑制，從而通過靜止不動和血液淤滯增加VTE的風險[15,20]。

(四)VTE可能與精神疾病本身或該疾病的并發癥(如久坐的生活方式、吸煙和藥物濫用等)之間存在某種關系；一項研究顯示精神疾病發作本身會引起凝血及血栓生成水平(如D-二聚體、sP選擇素、血漿因子Ⅷ等)、內分泌水平(如APL和高同型半胱氨酸等)的變化[30]。與健康人相比，PD治療前的急性精神病患者血漿D-二聚體、P-選擇素和FVⅢ水平升高，反映出機體的促凝狀態，這可能是VTE的危險因素[27-28]。其次，抑郁癥患者血漿中組織纖溶酶原激活物(tPA)水平降低或纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)水平升高，使血小板過度激活與血栓并發癥風險增加[31]。同時，抑郁癥患者高同型半胱氨酸血癥的發生率很高，這被認為與VTE的風險增加有關[9]。

總之，PD使用者中VTE風險的增加可以由精神藥物、精神疾病本身、生活方式因素、潛在疾病或殘余混雜因素等多個因素來解釋，其相關的生物及分子機制需要更多的實驗和臨床研究來進一步明確[20]。

五、研究精神藥物所致VTE的臨床意義與管理

PTE是致命性疾病，積極評估和有效預防對暴露于精神藥物的精神疾病患者至關重要。研究發現接觸PD與患VTE的風險增加有關,所以建議臨床醫生應將PD暴露視為VTE的潛在風險因素。然而，在臨床實踐中，由于PD的有益作用在某些精神疾病中已經得到證明，PD對VTE的潛在不利影響不應阻止醫生在必要時使用這些藥物。如果VTE高危人群有強烈的PD治療指征，應考慮改用與VTE相關性較低的PD，但目前關于VTE高風險患者應首選(或避免)哪些PD尚沒有明確標準和規定[20]，所以積極評估服用PD的精神障礙患者發生靜脈血栓的危險因素尤為重要。NICE提出了關于VTE的評估方案，實施該方案后，報道的VTE高危患者數量有所增加。此外，固定患者在固定后也需要特別注意,據報道，在結束固定后長達10天，固定后血栓栓塞事件仍發生,所以應為接受PD治療的固定患者提供預防性護理[28]。最終我們要做到對患者同時存在多種危險因素的人群采取有效預防措施：減少臥床時間、增加運動、補充足夠的水分至關重要；對于高危人群，在使用PD治療時，應采取包括穿彈力襪、皮下注射肝素或口服抗凝藥物(如華法林或利伐沙班)等預防措施，如果患者有接受藥物治療或穿彈力襪的禁忌證，可以使用下腔靜脈過濾器預防VTE；當患者出現下肢腫痛、胸痛或氣短時，應完善血漿D-二聚體檢測、四肢血管超聲、放射性核素通氣血流灌注掃描或肺動脈CTA等檢查，早期診斷和干預以減輕并發癥或降低死亡率。我們需要更多的研究來確定VTE可能與PD相關的傾向性因素，并在使用PD時識別VTE風險較高的患者[32-33]。

綜上所述，精神藥物的暴露會使精神障礙患者靜脈血栓栓塞發生風險增加，且精神藥物的使用是深靜脈血栓形成的獨立危險因素,其發生機制可能與使用PD所致軀體內分泌改變或精神疾病本身等有關。研究顯示精神障礙患者使用APS和/或AD均可增加靜脈血栓形成風險；首次使用PD治療的前3個月VTE風險最高；低效價PD比高效價有更高的VTE風險；接受多種不同PD治療有更高的估計風險；VTE的相對風險與PD之間存在劑量效應關系，低劑量有較低的VTE風險；接觸PD會影響VTE復發的風險；圍手術期及術后階段服用AD或APS也可能影響VTE風險。所以在患精神疾病的VTE高危人群必須服用PD治療時盡可能選擇高效價、低劑量及少數(一種或兩種)的PD，并對首次接觸PD的前3個月、圍手術期和術后階段需服用PD以及診斷VTE后仍需使用PD的患者加強監測和評估，必要時考慮停止或更換PD治療。目前關于PD使用與VTE發生之間聯系的強度、基礎機制、劑量效應關系、精神藥物類型及何種精神藥物仍不確定。基于這些考慮，進一步的研究可以側重于精神藥物用戶的特定人群，例如精神分裂癥或抑郁癥患者；此外，還需要對僅以VTE作為結果的單個精神藥物暴露患者進行研究，它將有助于了解服用某些PD的確切風險，以提供基于臨床實踐的更多證據，從而為高危人群提供積極評估和有效預防，運用最佳方式減少這種危及生命的不良影響。