ω-3脂肪酸對膿毒癥患者臨床預后影響的回顧性真實世界研究＊

劉曉君 馬永輝 劉振密 陳友蓮 劉雪燕 陳懷生

深圳市人民醫院(暨南大學第二臨床醫學院,南方科技大學第一附屬醫院)重癥醫學科 (廣東 深圳 518020)

膿毒癥是指宿主對感染的反應失調，導致的危及生命的器官功能障礙，部分患者會出現膿毒性休克，經過液體治療后仍然無法逆轉，對預后產生明顯影響[1]。既往研究中認為嚴重感染可能會引起免疫抑制，這種免疫抑制可能與免疫淋巴細胞凋亡存在一定的相關性[2]。近年來臨床中因難以控制的炎癥反應及免疫抑制而導致的膿毒癥患者死亡，仍然治療中的難點，因此免疫營養也是膿毒癥患者治療中重要的手段[3]。ω-3魚油脂肪乳以精制魚油為主要成分，含有ω-3多不飽和脂肪酸(ω-3PUFAs)，可對巨噬細胞的吞噬功能有促進作用，也可減少細胞因子的產生及釋放，臨床中可用于免疫調節及抗炎治療，是常用的免疫調理營養素[4]。本研究回顧性分析了ω-3脂肪酸對膿毒癥患者臨床預后的影響，以期能夠為后期臨床治療提供參考。現分析報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2016年12月至2019年6月期間我院收治的1733例膿毒癥患者的臨床資料和隨訪資料。其中男性1013例，女性720例。年齡為41-87歲，平均(64.33±10.15)歲。

入選標準：入院ICU時診斷或入ICU后新發符合Sepsis3.0診斷標準的膿毒癥患者；年齡≥18周歲者；存在胃腸道功能障礙需要腸外營養治療者；臨床資料和隨訪資料較為完整者。排除標準：APACHE-2評分≥20分者；嚴重創傷、嚴重凝血功能障礙(DIC)、嚴重肝功能障礙(血清ALT＞120U/L，總膽紅素＞54μmol/L)者；對魚油脂肪乳制劑過敏者。休克診斷標準[1]：伴有持續性低血壓，在充分補充血容量的基礎上，仍需要血管活性藥物以維持平均動脈壓≥65mmHg，且血清乳酸水平＞2mmol/L。

1.2 方法

(1)膿毒癥常規治療方法：包括常規抗感染、營養支持、抑酸、呼吸機治療等對癥治療。機械通氣標準[5]：①pH＜7.20-7.25；②PaCO2進行性升高，絕對值＞70-80mmHg；③嚴重低氧血癥，吸氧后PaCO2＜35-45mmHg；④呼吸頻率＞30-40/min或出現呼吸抑制；⑤嚴重的神志障礙。(2)使用方法：ω-3魚油脂肪乳劑注射液為奧地利費森尤斯卡比公司生產，100mL/瓶，患者在常規抗感染、營養支持、抑酸、呼吸機治療等對癥治療，患者循環穩定后，配合腸外營養給予ω-3魚油脂肪乳，靜脈注射100mL/次ω-3魚油脂肪乳，1次/d，共治療7d。對照組則不給予ω-3魚油脂肪乳或脂肪乳，僅給予常規治療和腸外營養。(3)觀察指標：回顧性分析患者的臨床資料和隨訪資料；本研究采集指標分別為第1、5、9天實驗室指標，包括白細胞(WBC)；超敏C反應蛋白(hsCRP)；降鈣素原(PCT)；尿素氮(BUN)；肌酐(Cr)；谷草轉氨酶(ALT)；谷丙轉氨酶(AST)；總膽固醇(TC)；甘油三酯(TG)。預后情況包括氧合指數、機械通氣時間、脫機成功率、呼吸機相關肺炎(VAP)發生率、多器官功能障礙綜合征(MODS)發生率、ICU住院時間、28d病死率。

1.3 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件包統計，計量資料和計數資料組間比較分別使用t檢驗和χ2檢驗，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 基線情況比較

ω-3魚油脂肪乳組與對照組的性別、年齡、感染種類、感染灶、糖尿病、高血壓及腦出血發生率、能量供給量、蛋白質、脂肪、腸外營養時間、腸外營養輸注途徑比較差異統計學無意義(P＞0.05)。具有可比性。見表1。

表1 基線情況比較

2.2 常見實驗室檢查指標比較

ω-3魚油脂肪乳組用藥第1d時血清BUN水平均低于對照組；用藥第5d時血清hsCRP、PCT、TC、TG水平均低于對照組；用藥第9d時血清WBC、PCT、AST、TC、TG水平均低于對照組，有意義(P＜0.05)。見表2。

表2 常見實驗室檢查指標比較

2.3 預后情況比較

ω-3魚油脂肪乳組的氧合指數(治療第5天)、機械通氣時間、VAP發生率(入住ICU期間)、28d病死率均低于對照組，脫機成功率高于對照組，有統計學意義(P＜0.05)。在單因素分析中具有統計學差異的因素如腹腔感染、敗血癥(血培養陽性)，以及是否使用魚油進行多因素分析，結果提示敗血癥可能是患者病死率增高的重要因素。隨著ICU住院時間的延長ω-3魚油脂肪乳組患者的死亡累積風險逐漸降低，病死率逐漸降低。見表3、表4、圖1~圖2。

表3 預后情況比較

表4 特殊指標影響的多因素比較

2.4 不良反應情況比較

ω-3魚油脂肪乳組患者使用藥物期間并未出現發熱、惡心/嘔吐、寒戰、凝血功能障礙、血小板減少、肝腎功能損害、過敏反應等明顯的不良反應。

3 討 論

膿毒癥患者因存在嚴重感染常釋放大量炎性介質，會導致免疫功能紊亂及器官功能障礙，分析造成免疫功能紊亂的原因，以樹突狀細胞和淋巴細胞為主的大量免疫細胞凋亡是主要原因，因此改善機體免疫功能，減輕炎癥反應也是提高膿毒癥患者生存率的重要措施，臨床中主要通過免疫增強營養治療進行[6]。

ω-3魚油脂肪乳劑近年來在危重病學領域逐漸推廣，其內含有的ω-3PUFAs作為人體必需脂肪酸，其可分解產生二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)，進而競爭花生四烯酸代謝途徑中的脂氧化酶和環氧化酶，產生3系列前列腺素、5系列白三烯產物，進而降低白三烯B4和促炎因子PGE2的生成，對AA來源的二十烷類炎性介質進行抑制，促進吞噬細胞的吞噬功能，減少多種免疫細胞的分泌和釋放，緩解了炎癥反應，發揮了免疫調節作用[7]。

本研究中以用藥第1d時的各實驗室檢查指標水平為基線標準，用藥第3-9d內ω-3魚油脂肪乳組患者的血清BUN、hsCRP、PCT、ALT、AST、TC、TG水平較對照組均明顯改善。hsCRP是臨床常用的全身性炎癥反應急性期的非特異性標志物。機體出現嚴重休克、MODS、全身性炎癥反應綜合征等時PCT水平會明顯升高，其能夠反應全身炎癥反應的活躍程度[8]。BUN臨床中主要用于反應腎功能，但其水平也會受到蛋白質分解因素—感染、腸道出血、甲亢等的影響，因此膿毒癥患者體內BUN降低[9]。ALT、AST是臨床常用的肝功能指標，TC、TG可反映機體血脂情況，FBS可反映患者的血糖情況。膿毒癥患者體內存在嚴重的炎癥反應，在發病早期，促炎機制占據優勢，患者表現出過度炎癥反應，但同時也會誘導機體啟動抗炎機制，此時促炎與抗炎處于交替制衡的過程中，推動著膿毒癥病情的進展，對腎功能及凝血功能產生影響。

圖1 死亡累積風險與ICU天數。圖2 生存率與ICU天數。圖1中，紅線0表示未使用ω-3魚油脂肪乳組患者累及死亡風險事件，綠線1表示使用ω-3魚油脂肪乳組患者的累計死亡風險事件；圖2中，紅線0表示未使用ω-3魚油脂肪乳組患者生存率，綠線1表示使用ω-3魚油脂肪乳組患者生存率。

本研究中患者使用ω-3魚油脂肪乳治療后，上述各實驗室指標較對照組出現了明顯的變化，而且我們對單因素分析中具有統計學差異的因素如腹腔感染、敗血癥(血培養陽性)，以及是否使用魚油進行多因素分析，結果提示敗血癥可能是患者病死率增高的重要因素；ω-3PUFAs具備調節免疫、抗血栓、調節基因表達、調節脂肪代謝等功能，因此在膿毒癥患者的免疫功能及炎癥反應調節中也具有重要作用，進而影響預后[10-11]。同時ω-3PUFA可對抗大量氧自由基的產生，通過降低炎癥反應來緩解氧化應激反應的進展，改善機體的抗氧化防御系統，預防氧化防御系統出現進一步損傷，進而改善了患者的預后[12]。進一步探究發現，ω-3魚油脂肪乳組患者的預后優于對照組，說明了早期靜脈使用ω-3魚油脂肪乳劑輔助治療能夠獲得較佳的療效，抑制二十烷花生酸樣促炎因子的釋放，降低促炎因子的生成，緩解炎癥反應，且患者并未出現明顯的不良反應，安全性較佳。

本研究為回顧性分析，回顧性研究中所獲取的結論不存在時效性，且本研究中的各實驗室指標均為實測值，因此部分指標并未表現出明顯差異，結果可能存在偏倚的風險，對結論產生了一定的影響。

綜上所述，ω-3魚油脂肪乳組患者的死亡積累風險及病死率更低，ω-3魚油脂肪乳可能改善膿毒癥患者的預后；在使用過程中未發現明顯不良反應，安全性較佳。但回顧性分析存在偏倚，未進一步探討混雜因素分析，下一步可進行前瞻性對比研究。