子宮動脈舒張早期切跡聯合孕早期血脂、妊娠相關血漿蛋白A對子癇前期的預測價值

陳炆勵，余海燕

(1.四川大學華西第二醫院婦產科；2.出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室，四川 成都 610041；3.德陽市人民醫院產科，四川 德陽 618000)

妊娠相關高血壓疾病包括4類：妊娠期高血壓、子癇前期 (preeclampsia，PE)、妊娠合并慢性高血壓及慢性高血壓伴發PE，可誘發產婦多種病理生理改變(如免疫不耐受、遺傳印跡、慢性子宮胎盤缺血等)，嚴重威脅母嬰安全[1]。其中PE患者通常在妊娠20周后出現血壓升高、蛋白尿、組織器官異常癥狀，是導致妊娠并發癥發生和圍產兒病死的重要原因之一[2-4]。早期預警、早干預是提高母嬰安全的重要途徑。臨床研究[5-6]表明，PE與孕早期血脂異常、血管損傷有關，同時妊娠相關血漿蛋白A(pregnancy associated plasma protein-A，PAPP-A)由胎盤合體滋養層、脫膜產生，其水平波動可引起外周血管阻力變化，從而影響血壓。另外，子宮動脈多普勒超聲可無創、定量檢測孕婦血流，子宮動脈舒張早期切跡可直接反應子宮動脈血液流速[7]。以上指標聯合檢測或可進一步提高PE的預測精確率。目前臨床中有關于血清指標、子宮動脈舒張早期切跡聯合預測PE的相關研究[8]，但存在取樣差異和地區差異。本研究通過回顧性分析100例PE孕婦、113名健康孕婦的臨床資料，探討子宮動脈舒張早期切跡聯合孕早期血脂及PAPP-A對PE的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年3月至2022年3月德陽市人民醫院收治的100例PE孕婦為PE組，同期113名健康孕婦為健康組。納入標準：(1)PE組孕婦符合疾病臨床診斷標準[9]，孕婦妊娠20周后出現收縮壓≥140 mmHg、舒張壓≥90 mmHg，同時出現以下任意情況：隨機尿蛋白≥(+)，尿蛋白定量≥0.3 g/d，無蛋白尿但出現器官系統受累；(2)所有孕婦為單胎妊娠；(3)孕婦臨床資料完整。排除標準：(1)合并有妊娠期貧血、甲亢、腎臟疾病或自身免疫性疾病者(抗磷脂綜合征、系統性紅斑狼瘡)；(2)孕婦存在先兆流產或胎盤異?，F象；(3)孕婦合并有糖尿病、高血壓；(4)孕婦合并惡性腫瘤；(5)孕婦合并胎兒畸形、齒輪胎盤；(6)分娩時存在PE以外的其他內外科合并癥。

1.2 方法

1.2.1 基線資料收集 包括孕婦年齡、孕次、產次、孕前體質指數(body mass index，BMI)、是否存在PE史等。

1.2.2 血清指標檢測 孕婦妊娠11～13+6周時，采集晨起空腹外周靜脈血5.0 mL，COD-PAP單試劑比色法檢測血清TC，試劑盒購于上海尚寶生物科技有限公司(貨號：BA1763)；酶聯免疫吸附實驗(ELISA)檢測HDL、TG、LDL、PAPP-A，試劑盒分別購于上海瑞番生物科技有限公司(貨號：RF5846)、上海滬震實業有限公司(貨號：HZ-1116)、武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司(貨號：48T/96T)。操作按試劑盒說明書進行。

1.2.3 子宮動脈舒張早期切跡指數檢測 孕11～13+6周進行彩超(日立)檢查：產婦取仰臥位或側臥位，確定兩側髂內動脈(位于子宮下段來觀測區域肌層、盆壁間)。之后從遠端分支處找到兩側動脈主干，連續獲得3個形態一致、穩定的子宮動脈血流頻譜。檢測每個波形舒張早期和峰值的像素大小(即為血流速度)，采用多普勒超聲軟件計算頻譜切跡指數，即舒張早期血流速度/峰值血流速度的平均值。設置參數：射過頻率102 Hz，空間峰值時間平均強度低于100 mW/cm、熱力指數0.12、機械指數0.4、取樣容積1～3 cm。所有的操作均由同一名高資歷超聲技師進行。

1.3 觀察指標

(1)一般資料：包括基線資料及HDL、TG、LDL、PAPP-A水平；(2)影響PE的因素；(3)NMLE預測模型對PE的預測價值。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組孕婦一般資料比較

兩組孕婦年齡、孕次、產次、孕前BMI及既往存在PE史占比比較，差異無統計學意義(P>0.05)。PE組孕婦血清TC、HDL、TG、LDL水平高于健康組(P<0.05)；血清PAPP-A水平及左、右切跡指數均低于健康組(P<0.05)。見表1。

2.2 影響PE的因素

將一般資料中有統計學意義的指標納入回歸分析，結果顯示，血清TC、TG、HDL、LDL、PAPP-A水平及左、右切跡指數均為PE的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

2.3 NMLE預測模型對PE的預測價值

將一般資料中有統計學意義指標納入多因素二元Logistic回歸分析，構建NMLE預測模型方程式Log=-567.23+1.961×TC+0.975×HDL+1.002×TG+0.864×LDL-1.051×左切跡指數-1.226×右切跡指數+0.904×PAPP-A。Hosmer-Lemeshow檢驗χ2=11.980，P=0.152。ROC曲線分析顯示，TC、HDL、TG、LDL、PAPP-A水平升高及左、右切跡指數降低均對PE發病有預測價值(P<0.05)。其中聯合預測的AUC為0.754，約登指數為0.468，截斷值≤3490.204，95%CI：0.690～0.810。見圖1。

表1 兩組孕婦一般資料比較

表2 影響PE的因素

3 討論

正常情況下，孕婦絨毛外細胞滋養細胞通過侵入螺旋小動脈以取代血管內皮，破壞血管壁平滑肌和彈力纖維，以達到擴大官腔、降低血管阻力的效果，最終增加胎盤血流灌注以最大程度滿足胎兒發育需求[10]。但PE孕婦絨毛膜外滋養細胞的侵入能力降低，螺旋小動脈重鑄深度局限且數量降低，子宮胎盤循環受限，胎兒發育受到影響[11]。子宮動脈超聲檢查、臨床風險因素、外周血生化指標及聯合篩查是PE早起預測的重點。但研究[12]表明，部分PE孕婦并未存在任何高危因素，加強孕期多方面評估十分重要。多普勒超聲可評估母胎循環狀況，是評估高危妊娠的理想工具。

本研究結果顯示，PE組孕婦血清TG、LDL、HDL、TC水平高于健康組(P<0.05)，且為PE的獨立危險因素(P<0.05)，提示早期血脂變化對PE有一定預測價值，原因可能是血脂代謝異常，可誘發動脈粥樣硬化及血管內皮細胞損傷。孕婦脂質過氧化作用明顯增強，可進一步促進炎癥因子的生成分泌、造成血管內皮損傷，從而促進PE的發生[13]。孫敏雅[14]研究表明，血脂輔助檢測可為早發型PE診斷提供依據，有一定的臨床價值。此外，胰島素樣生長因子(IGF)軸生理過程與PE的發生發展有關。IGF-1可增加細胞外基質粘性，刺激滋養細入侵子宮脫膜；IGF-2能夠調節滋養層細胞增殖、分化、浸潤等生理過程。而PAPP-A可裂解胰島素樣生長因子結合蛋白(IGFBP)，抑制IGFBP、IGF結合過程，從而導致大量IGF釋放，增強IGF信號轉導作用。因此血清PAPP-A或也可預測PE發生風險。本研究結果顯示，PE組孕婦血清PAPP-A水平高于健康組(P<0.05)，是PE發生的危險因素(P<0.05)，可能與PAPP-A血清濃度降低可導致胰島素抵抗有關，高胰島素血癥可降低一氧化碳合成、前列腺素E2的合成，最終增加外周血管阻力，提高血壓。

Stoenescu等[15]研究認為，妊娠中期對子宮動脈進行多普勒篩查并不能準確預測胎兒子癇、早產或生長受限。而本研究結果顯示，PE組孕婦左、右切跡指數高于健康組(P<0.05)，且為PE的獨立危險因素，表明早期子宮動脈血流超聲檢測對于PE預測的意義更佳。Medjedovic等[16]在實驗室檢測中發現，若孕婦雙側存在舒張早期切跡是先兆子癇較強的預測指標。

多因素Logistic回歸構建NMLE預測模型，ROC曲線分析顯示，NMLE模型預測PE的敏感度、特異性分別為91.00%、55.75%，AUC值為0.754，表明該模型有一定臨床應用價值。雍敏婕等[17]研究也顯示，PAPP-A聯合雙側切跡指數預測的AUC值為0.773，值得在臨床中推廣。此外，楊春麗等[18]提出超聲子宮動脈搏動指數、相關促炎細胞因子也能反應子癇發生風險，本研究因研究范圍限制、樣本量有限，無法對更多的相關指標進行分析探究、結果也能存在一定誤差。在今后的研究中會進一步完善方案，增加樣本量，為PE的臨床預測、預防提供更多可能性。

綜上，子宮動脈舒張早期切跡聯合孕早期血脂、PAPP-A對PE有一定的預測價值，實際臨床孕檢中可根據以上指標進一步全面評估孕婦發生PE的風險，以便及時干預，保證母嬰安全。