不同劑量甲氨蝶呤治療兒童白血病的效果及用藥安全性分析

冀亞賽，李彥格

（鄭州大學附屬兒童醫院／河南省兒童醫院 血液腫瘤科，河南 鄭州 450018）

白血病是兒科臨床常見的一種惡性腫瘤，3～7歲兒童是白血病的高發人群，以急性淋巴細胞白血病最為常見。近年來，急性淋巴細胞白血病發病率呈上升趨勢，給患兒生命安全、家庭負擔帶來了極大的影響［1］。在臨床治療上，甲氨蝶呤在多種惡性腫瘤及免疫系統疾病中的應用效果較好，對急性淋巴細胞白血病也具有良好療效。目前，甲氨蝶呤治療兒童白血病的用藥劑量尚無統一標準，且患兒個體化差異對甲氨蝶呤的藥效和安全性有一定的影響［2］。基于此，本研究探討不同劑量甲氨蝶呤治療兒童白血病的效果及用藥安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2021年1月至2021年12月我院收治的80例急性淋巴細胞白血病患兒，編號后按照隨機抽簽方式分為對照組和觀察組各40例。對照組男25例，女14例；年齡3～9歲，平均 （5.61±1.88）歲。觀察組男28例，女12例；年齡3～10歲，平均（5.66±2.01）歲。兩組患兒的一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 納入標準納入標準：①符合兒童急性淋巴細胞白血病相關診斷標準；②年齡<12歲；③家屬對治療方式及相關注意事項知情同意，且依從性良好；④臨床資料齊全；⑤本地區常駐人口。排除標準：①對本研究用藥不耐受；②確診后未經治療或治療期間主動放棄治療或轉院；③入組前接受過相應治療；④合并全身性急、慢性感染；⑤肝、腎功能嚴重不全。

1.3 治療方法患兒入院后協助其進行相關檢查，如肝功能、腎功能、血液檢查等，并完成誘導和早期強化治療。經血常規、肝腎功能檢查均正常后給予甲氨蝶呤（生產廠家：浙江萬馬藥業有限公司，國藥準字H33021148）治療：對照組給予3.0 g／m2甲氨蝶呤治療，觀察組給予5.0 g／m2甲氨蝶呤治療，治療時首劑量為總藥量的1／6，并確保在30 min內完成靜脈滴注，首劑量滴注完成后，給予甲氨蝶呤＋地塞米松＋阿糖胞苷聯合鞘內注射用藥1次，其中地塞米松（生產廠家：成都天臺山制藥有限公司，國藥準字H51020513）、阿糖胞苷（生產廠家：Hospira Australia Pty Ltd，批準文號：H20120186）根據患兒病情實際情況調整用藥劑量，剩余5／6的甲氨蝶呤在24 h內勻速靜脈滴注，治療后給予四氫葉酸鈣進行解救。

1.4 觀察指標①臨床療效。參考實體瘤療效評價標準（RECIST）評估治療效果，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）、進展（PD），治療有效率＝（CR例數＋PR例數）／總例數×100%。②記錄兩組患者治療期間的不良反應發生情況，包括惡心嘔吐、肝腎功能損傷、黏膜損傷、過敏、骨髓抑制等。③治療過程中密切監測兩組患兒的血藥濃度，分別在治療24 h、48 h、72 h時抽取患兒靜脈血2 mL，采用免疫偏振熒光法監測血液中甲氨蝶呤濃度。

1.5 統計學方法采用SPSS 21.0統計軟件處理數據。計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗；計量資料以±s表示，采用t檢驗；P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效觀察組治療有效率為87.5%，高于對照組的67.5%（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組的臨床療效比較［n（%）］

2.2 不良反應觀察組不良反應發生率為57.5%，與對照組的50.0%比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組的不良反應比較［n（%）］

2.3 血藥濃度觀察組治療24 h時的血藥濃度高于對照組（P＜0.05）；兩組患兒治療48 h、72 h時的血藥濃度比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患兒不同時間點的血藥濃度比較（±s，μmol／L）

表3 兩組患兒不同時間點的血藥濃度比較（±s，μmol／L）

組別 n 24h 48h 72h觀察組 40 3.43±0.91 0.37±0.14 0.08±0.03對照組 40 2.81±0.85 0.35±0.16 0.07±0.03 t 3.149 0.595 1.491 P 0.002 0.554 0.140

3 討論

急性淋巴細胞白血病發病率在小兒惡性腫瘤疾病中占據首位，也是導致我國兒童死亡的主要原因之一。甲氨蝶呤是一種抗葉酸類抗癌藥物，對急性淋巴細胞白血病具有良好的臨床治療效果，其主要藥理機制是通過抑制二氫葉酸還原成四氫葉酸，進而阻斷胸腺嘧啶和嘌呤合成，抑制DNA合成，從而抑制腫瘤細胞增殖生長［3－4］。但在臨床中，甲氨蝶呤可對腫瘤細胞的抑制并發特異性反應，因此在治療時也會對正常細胞產生明顯的毒性作用，引發諸多不良反應。需要指出的是，高劑量甲氨蝶呤雖然可維持較長的藥效時間，但也會增加不良反應發生風險，故臨床通常采用四氫葉酸鈣進行解救。李輝等［5］選取78例白血病患兒作為研究對象，根據甲氨蝶呤用藥劑量分為低劑量組和高劑量組，結果顯示高劑量組的臨床療效明顯高于低劑量組（P＜0.05），并指出不良反應的風險與甲氨蝶呤用藥劑量無關，而與甲氨蝶呤排泄延遲有關。

本研究結果顯示，觀察組治療有效率顯著高于對照組（P＜0.05），提示高劑量甲氨蝶呤治療兒童白血病的效果更為顯著。但由于甲氨蝶呤的藥效和毒性作用同時出現，因此密切留意患兒治療期間不良反應發生情況對調整用藥劑量和療效評估至關重要。本研究結果顯示，兩組患兒治療期間不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05），表明高劑量或低劑量甲氨蝶呤治療期間給予四氫葉酸鈣解救均可降低不良反應風險，二者用藥安全性相當。但使用四氫葉酸鈣解救的時機關系著治療效果，解救太早可能會降低甲氨蝶呤的藥效，而解救太晚則會增加毒副作用的風險［6］。因此治療過程中檢測甲氨蝶呤的血藥濃度意義重大。本研究結果顯示，兩組患兒血藥濃度呈逐漸降低趨勢，其中觀察組治療24 h時的血藥濃度高于對照組（P＜0.05），但兩組患兒治療48 h、72 h時的血藥濃度比較差異無統計學意義（P＞0.05），表明高劑量甲氨蝶呤滴注后短時間內的血藥濃度雖然較高，但滴注48 h后兩組的血藥濃度比較無顯著差異，表明高劑量甲氨蝶呤治療兒童白血病安全可靠。

綜上所述，與低劑量甲氨蝶呤相比，高劑量甲氨蝶呤治療兒童白血病的臨床效果顯著，且不會明顯增加不良反應的發生，但在治療過程中應密切監測患兒的血藥濃度，調整后續用藥劑量。