心可舒干預冠心病合并焦慮、抑郁的系統評價

吳亦荷，來曉磊，劉紅旭，連妍潔

我國心血管疾病的死亡率居各疾病之首，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary heart disease，CHD)簡稱冠心病，是我國最常見的心血管疾病，隨著社會老齡化進程加快，冠心病的發病率逐年增加[1]。冠心病常合并焦慮抑郁狀態，研究顯示，冠心病病人合并焦慮和(或)抑郁狀態的發生率為35%～55%[2-3]；同時，焦慮、抑郁是冠心病進展的一個危險因素，是未來心臟事件的一個強有力的預測因素[4]，二者惡性循環，對病人的生命健康和生活質量造成巨大的威脅。

冠心病屬于中醫學“胸痹”范疇，病位在心，常出現心主血脈和心主神志兩方面失常的表現。心可舒片為治療冠心病的常用中成藥，具有改善焦慮、抑郁癥狀的作用[5]，目前有關心可舒干預冠心病合并焦慮抑郁的臨床研究較多，但相關系統評價較少。本研究基于Meta分析系統評價心可舒治療冠心病合并焦慮抑郁有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準

1.1.1 納入標準 ①研究類型：隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)。②研究對象：冠心病合并焦慮和(或)抑郁的病人，年齡、性別、種族、病程不限。③診斷標準：冠心病診斷標準參考《內科學》[6]或《實用內科學》[7]或《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[8]或《不穩定型心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷和治療指南》[9]或《缺血性心臟病的命名及診斷》[10]或《慢性穩定性心絞痛診斷與治療指南》[11]；焦慮、抑郁診斷標準參考《中國精神障礙分類與診斷標準》[12]和(或)漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)、漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)評分。④干預措施：在冠心病基礎治療(抗血小板聚集、調脂、控制心率等)的基礎上，試驗組給予心可舒片治療，對照組給予安慰劑或空白對照。⑤結局指標：冠心病療效(癥狀改善情況、心電圖改善情況、血脂)以及焦慮、抑郁的療效[HAMD評分、HAMA評分、焦慮自評量表(Self-Rating Anxiety Scale，SAS)評分、抑郁自評量表(Self-rating Depression Scale，SDS)評分等]。

1.1.2 排除標準 ①綜述、系統評價等；②干預措施中包括其他中醫治療、西醫精神類藥物治療；③結局指標中未報道本研究觀察的指標；④重復文獻。

1.2 檢索策略 計算機檢索中國知網數據庫(CNKI)、萬方數據庫(WanFang)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、維普(VIP)、PubMed、 the Cochrane Library數據庫，檢索時限均從建庫至2022年7月29日。中文檢索詞包括心可舒、冠心病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、焦慮、抑郁、情緒、隨機等；英文檢索詞包括Xinkeshu、coronary heart disease、coronary disease、anxiety、depression等。

1.2.1 中文數據庫(CNKI、萬方、VIP)檢索式 主題：(“心可舒”) AND主題：(冠心病 OR 冠狀動脈粥樣硬化心臟病 OR 缺血性心臟病 OR 冠狀動脈粥樣硬化) AND 主題：(抑郁 OR 焦慮 OR 情緒) AND 摘要：(隨機)。

1.2.2 CBM檢索式 ((((((“心可舒”[常用字段：智能]) AND((“冠心病”[常用字段：智能]OR “缺血性心臟病”[常用字段：智能]OR “冠狀動脈粥樣硬化心臟病”[常用字段：智能]OR “冠狀動脈粥樣硬化”[常用字段：智能])))) AND ((“抑郁”[常用字段：智能]OR “焦慮”[常用字段：智能]OR “情緒”[常用字段：智能])))) AND (“隨機”[摘要：智能]))。

1.2.3 英文數據庫檢索式 "Xinkeshu"[Title/Abstract]AND ("coronary disease"[MeSH]OR disease，coronary＂ OR ＂coronary heart disease＂ OR ＂disease，coronary heart＂OR ＂heart disease，coronary＂) AND ("Anxiety"[MeSH]OR ＂angst＂ OR nervousness＂ OR＂hypervigilance＂ OR ＂anxiousness＂ OR ＂social anxiety＂ OR ＂anxieties，social＂ OR ＂anxiety，social＂ OR ＂social anxieties＂ OR "depression"[MeSH]OR ＂depressions＂ OR＂depressive symptoms＂ OR ＂depressive symptom＂ OR ＂symptom，depressive＂ OR ＂symptoms，depressive＂ OR ＂emotional depression＂ OR ＂depression，emotional＂ OR ＂depressions，emotional＂ OR ＂emotional depressions＂ OR ＂mood disorders＂ OR ＂mood disorder＂ OR＂affective disorders＂ OR＂disorder，mood＂) 。

1.3 文獻篩選及資料提取 運用NoteExpress軟件對檢索得到的文獻進行篩選和管理，由兩名研究者獨立進行文獻篩選、數據提取，之后交叉核對并與第3位研究者討論解決分歧。首先閱讀題目和摘要，排除重復和不相關文獻，再閱讀全文確定最終納入的文獻。將納入文獻的基本信息(第一作者、發表時間等)、研究對象基本情況、干預措施、結局指標等信息錄入Excel 2017軟件，進行整理。

1.4 質量評價 運用Cochrane風險偏倚評估工具以及改良Jadad評分量表對納入的文獻進行質量評估，風險偏倚評估工具評估內容包括隨機分配方法、盲法、結局盲法、結局數據的完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚，風險等級分為：高風險、低風險、不清楚，對于難以評定的研究由第3位研究者參與共同討論決定。改良Jadad評分量表評估內容包括隨機序列產生、分配隱藏、盲法以及退出，得分1～3分為低質量，4～7分為高質量。

運用 GRADE 評價系統對納入的評價指標進行證據質量的評價。證據質量分為高質量、中等質量、低質量、極低質量4個等級。降級的因素包括研究的局限性(偏倚風險)、發表偏倚、不精確性(隨機誤差)、不一致性、間接性。

1.5 統計學處理 運用Review Manager 5.3軟件對納入的文獻數據信息進行統計學分析。采用χ2檢驗(檢驗水準α=0.1)結合I2判斷研究之間的異質性，P≥0.1，I2<50%，提示研究之間異質性較小，選用固定效應模型進行分析；P<0.1，I2≥50%，提示研究之間異質性較大，采用亞組分析或敏感性分析等方法尋找異質性的來源，若仍存在較大的異質性，則選用隨機效應模型進行分析。結局指標為定量變量數據者，采用均方差(MD)或標準化均方差(SMD)及其95%置信區間(95%CI)作為效應量；結局指標為二分類數據者，采相對危險度(RR)及其95%CI作為效應量。繪制漏斗圖對潛在的發表偏倚進行分析。

2 結 果

2.1 文獻篩選結果 初步檢索得到相關文獻138篇，其中CNKI 28篇，萬方36篇，VIP 26篇，CBM 37篇，PubMed 4篇， the Cochrane Library 7篇，基于標題和摘要初篩后得到52篇，最后閱讀全文篩選后得到23篇文獻，最終納入的文獻18篇[13-30]。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本特征 共納入病人1 730例，其中試驗組877例，對照組853例，在冠心病常規治療的基礎上，試驗組給予心可舒片治療，對照組給予安慰劑或空白對照。其中2項研究[18，20]報道了冠心病相關臨床癥狀，3項研究[14，22，27]報道了心電圖的改善情況，3項研究[15，20，28]報道了血脂改善情況，10項研究[13-17，19-20，22-23，28]報道了焦慮、抑郁治療的總有效率，7項研究[15-18，27，29-30]報道了抑郁評分量表的減分數值，9項研究[15，17，21，24-27，29-30]報道了焦慮評分量表的減分數值。各項研究均報道了試驗組及對照組病人在性別、年齡等基本信息方面差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。納入研究基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入文獻質量評估 納入的18項研究都采用隨機分組，其中5項研究[13，21，24-25，29]采用隨機數字表法，其余13項僅出現“隨機”字樣而未提及具體方法；3項研究[13，21，29]采用雙盲(受試者及研究人員盲法)，其余15項研究[14-20，22-28，30]未報道盲法；所有研究結局資料報道完整，其他偏倚來源均不詳。總體文獻質量中等，Jadad評分的平均分為3.44分。納入研究的Jadad評分見表2，風險評估結果見圖2、圖3。

表2 納入研究Jadad評分

圖2 納入研究的偏倚風險百分比圖

圖3 納入研究的偏倚風險綜合評價

納入結局指標的證據質量評價為中等質量或低質量，研究的局限性(偏倚風險)方面，所有指標的相關研究均被降級，原因為隨機化過程及盲法存在偏倚；不精確性方面，部分指標的相關研究被降級，主要與樣本量較少相關；不一致性方面，焦慮減分量表的相關研究被降級，與異質性較大相關。GRADE 質量等級見圖4。

圖4 心可舒干預冠心病合并焦慮、抑郁的證據質量分析

2.4 Meta分析結果

2.4.1 冠心病臨床療效 共有5項研究[14，18，20，22，27]報道了冠心病相關臨床癥狀及心電圖的改善情況，涉及611例病人，各研究之間異質性較小(P=0.83，I2=0%)，故選用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：試驗組冠心病癥狀及心電圖緩解率高于對照組，差異有統計學意義[RR=1.31，95%CI(1.18，1.45)，P<0.000 01]。詳見圖5。

圖5 兩組冠心病相關臨床癥狀及心電圖緩解率比較的森林圖

2.4.2 焦慮、抑郁療效

2.4.2.1 總有效率 共有10項研究[13-17，19-20，22-23，28]報道了焦慮抑郁治療的總有效率，包含920例病人，研究間的異質性較大(P<0.000 01，I2=85%)，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：試驗組焦慮、抑郁治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義[RR=1.55，95%CI(1.26，1.90)，P<0.000 1]。詳見圖6。

圖6 兩組焦慮、抑郁治療總有效率比較的森林圖

2.4.2.2 抑郁量表評分 共有7項研究[15-18，27，29-30]報道了抑郁量表評分的減分數值，涉及755例病人，各研究間的異質性較大(P<0.000 01，I2=86%)，因此采用隨機效應模型進行分析，結果顯示：試驗組抑郁量表評分的減分數值高于對照組，差異有統計學意義[SMD=1.33，95%CI(0.88，1.78)，P<0.000 01]。詳見圖7。

分析該指標異質性來源發現，其異質性較大的原因可能為采用的量表不同，或情緒評分的主觀性較強，因此，按照不同的量表進行亞組分析。有3項研究[15-16，18]采用了HAMD評分，3項研究[17，27，30]采用了SDS評分，1項研究[29]采用HADS-D評分，結果顯示：試驗組HAMD評分[SMD=1.43，95%CI(0.96，1.89)，P<0.000 01]、SDS評分[SMD=1.21，95%CI(0.33，2.10)，P=0.007]、HADS-D評分[SMD=1.33，95%CI(0.74，1.92)，P<0.000 01]的減分數值大于對照組，提示心可舒聯合冠心病基礎治療在改善冠心病病人抑郁評分方面優于冠心病基礎治療。各亞組的結果與整體結果一致。詳見圖7。

圖7 兩組抑郁量表評分減分數值比較的森林圖

2.4.2.3 焦慮評分量表 共有9項研究[15，17，21，24-27，29-30]報道了焦慮量表評分的減分數值，涉及975例病人，各研究間的異質性較大(P<0.000 01，I2=94%)，因此，采用隨機效應模型進行分析，結果顯示：試驗組焦慮量表評分的減分數值大于對照組，差異有統計學意義[SMD=1.87，95%CI(1.25，2.48)，P<0.000 01]。詳見圖8。

異質性來源可能亦與采用的評分量表不同，或情緒評分的主觀性較強相關，按照不同的量表進行亞組分析。有4項研究[15，21，25-26]采用了HAMA評分，4項研究[17，24，27，30]采用了SAS評分，1項研究[29]采用HADS-A評分，結果均顯示：試驗組HAMA評分[SMD=2.55，95%CI(1.40，3.71)，P<0.000 1]、SAS評分[SMD=1.41，95%CI(0.63，2.18)，P=0.000 4]、HADS-A評分[SMD=1.13，95%CI(0.56，1.70)，P=0.000 1]的減分數值大于對照組，提示心可舒聯合冠心病基礎治療在改善冠心病病人焦慮情緒方面優于冠心病基礎治療。各亞組的結果與整體結果一致。詳見圖8。

圖8 兩組焦慮量表評分減分數值比較的Meta分析

2.4.3 調節血脂分析 共有3項研究[15，20，28]報道了血脂改善情況，主要包括低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)3項指標，涉及187例病人，各研究間的異質性較大(LDL-C：P=0.06，I2=65%；TC：P=0.000 3，I2=88%；TG：P=0.005，I2=81%)。對3項研究進行敏感性分析查找異質性原因，發現馬莉[28]對LDL-C和TG異質性影響較大，剔除該研究后各研究無異質性(LDL-C：P=0.78，I2=0%；TG：P=0.46，I2=0%)，因此，對LDL-C和TG采用固定效應模型，而對TC采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：試驗組LDL-C[MD=0.09，95%CI(0.03，0.16)，P=0.003]、TC[MD=0.72，95%CI(0.08，1.37)，P=0.03]、TG[MD=0.18，95%CI(0.11，0.25)，P<0.000 01]治療前后差值均高于對照組，差異均有統計學意義。詳見圖9。

圖9 兩組LDL-C、TC、TG治療前后差值比較的森林圖

2.4.4 安全性分析 共有3項研究[18，20，30]報道了試驗組和對照組均未出現不良反應，3項研究[23，25-26]報道了不良反應發生率，涉及274例病人，常見的不良反應包括惡心、胃部不適等，均為輕微癥狀，未影響研究的進行。各研究之間無異質性(P=1.00，I2=0%)，故選用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：兩組間不良反應發生率差異無統計學意義[RR=1.00，95%CI(0.34，2.97)，P=1.00]。詳見圖10。

圖10 兩組不良反應發生率比較的森林圖

2.5 敏感性分析 對以上結局逐一剔除相關研究以進行敏感性分析發現，馬莉[28]對血脂改善情況(TG組、LDL-C組)以及王銳[17]對焦慮抑郁總有效率有較大影響，其余均無明顯影響，因此去除后結果較穩定可靠。

2.6 發表偏倚 對焦慮抑郁治療總有效率這一結局指標繪制漏斗圖檢測發表偏倚，結果顯示：漏斗圖左右不完全對稱，提示可能存在文獻的發表偏倚，原因可能與陰性結果的研究未發表等因素相關。詳見圖11。

圖11 焦慮抑郁治療總有效率漏斗圖

3 討 論

近年來，冠心病在我國的發病率呈上升趨勢，目前，我國15歲及以上人口冠心病的發病率已達到1.02%，患病人數已超過1 139. 6萬人，防治冠心病意義重大[1]。冠心病常見胸悶胸痛、氣短心悸等癥狀，甚至出現瀕死感，給病人帶來極大的恐懼感，容易造成焦慮、抑郁等不良情緒，研究證實，焦慮、抑郁狀態在冠心病病人中的發生率遠高于普通健康人[2-3，31]。同時，焦慮、抑郁等不良情緒會導致血壓升高、內皮功能障礙、高凝狀態，并通過免疫反應、炎性因子等影響心臟，加速冠心病的進程[4，32]。目前現代醫學對冠心病合并焦慮、抑郁的治療主要為冠心病基礎治療聯合精神類藥物抗焦慮、抑郁治療，而精神類藥物副作用明顯，病人接受度較低，中西醫結合治療干預冠心病合并焦慮、抑郁有明顯優勢。

冠心病屬于中醫“胸痹”范疇，病位在心，《靈樞·邪客》有言：“心者，五臟六腑之大主也，精神之所舍也” 指出心不僅主血脈，還是全身精神意志的核心。心病則血脈無所主，神明無所依，可出現心脈痹阻和神氣失調兩方面的表現，結合《素問·八正神明論》中“血氣者，人之神”，心病的治療關鍵在于通血脈、調心神、和血氣。

心可舒由丹參、三七、葛根、木香、山楂5味藥組成。丹參養血活血、止痛安神，三七散瘀止血、消腫定痛，葛根辛散通痹，木香芳香理氣，山楂祛瘀化積，攻補兼施，氣血同調，共奏活血行氣、止痛安神之功，用于胸痹心痛合并心神不安、情志不暢之證。現代研究表明，丹參中的丹參酮ⅡA、丹參素、丹參酚酸等成分能通過調節免疫/炎癥反應、細胞代謝、血管新生有效保護心肌、改善心絞痛癥狀[4]，丹參酚酸G、丹參酚酸J可作用于前列環素內過氧化物合酶2、單胺氧化酶、5-羥色胺受體亞型、雌激素受體等多靶點共同產生抗抑郁效果[33-34]。三七中的三七總皂苷能抑制炎癥反應，具有抗血小板、降脂、保護心肌等作用[35]，丹參酚酸和三七皂苷配伍能抗心肌細胞凋亡、改善能量代謝、保護內皮細胞，在多途徑上協同抗心肌缺氧損傷[36]。葛根素能夠改善高脂誘導的糖尿病小鼠抑郁癥狀，其作用可能是通過激活胰高血糖素樣肽-1受體(GLP-1R)/Wnt/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號通路，改善海馬神經可塑性而實現[37]；丹參-葛根配伍能激活心肌細胞的某些離子通道，減少線粒體內Ca2+的積累，保護心肌缺血再灌注損傷[38]。

本研究納入18項RCT評價心可舒聯合冠心病基礎治療對改善冠心病合并焦慮、抑郁的有效性及安全性。Meta分析顯示：心可舒聯合冠心病基礎治療在改善冠心病及緩解焦慮、抑郁情緒方面均優于冠心病基礎治療，調節血脂方面亦優于冠心病基礎治療，而并未增加不良反應發生率。對焦慮抑郁評分量表減分率的亞組分析顯示：試驗組抑郁量表評分(HAMD評分、SDS評分、HADS-D評分)減分數值均高于對照組，提示心可舒聯合冠心病基礎治療對改善抑郁情緒療效顯著；試驗組焦慮量表評分(HAMA評分、SAS評分、HADS-A評分)減分數值均高于對照組，亦提示心可舒聯合冠心病基礎治療對改善焦慮情緒療效顯著。

根據GRADE證據評分，本研究納入的結局指標為中等質量以上者不多，可能由以下原因導致：①納入的研究質量在隨機、盲法、分配隱藏方面存在較大偏倚，導致研究存在一定的局限性；②由于各項研究采用的焦慮、抑郁量表不同，且部分量表主觀性較強，導致研究間存在不一致性；③由于各項研究結局指標不全面，導致部分結局指標樣本量較小，可信區間寬，結果不精確。

本研究可能存在的不足：①納入研究質量總體中等，可能影響分析結果；②納入的受試者年齡、病程、冠心病基礎治療具體用藥、治療時長不相同，可能存在偏倚；③納入研究皆為陽性結果，漏斗圖不完全對稱，可能存在發表偏倚。

綜上所述，心可舒聯合冠心病基礎治療冠心病合并焦慮、抑郁的療效優于冠心病基礎治療，能進一步改善病人冠心病相關癥狀、改善心電圖、調節血脂、緩解焦慮和抑郁情緒。但限于樣本量及研究質量，尚需高質量的多中心、合理的樣本、隨機對照雙盲研究予以驗證。