二氧化鈦?zhàn)鳛楣獯呋瘎┑纳锇踩缘恼{(diào)研與分析

張連峰，江怡清，2，周鈺，3

(1.深圳清華大學(xué)研究院 生態(tài)與環(huán)境保護(hù)實(shí)驗(yàn)室，廣東 深圳 518057；2.南昌航空大學(xué) 環(huán)境與化學(xué)工程學(xué)院，江西 南昌 330063；3.遼寧工業(yè)大學(xué) 化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，遼寧 錦州 121001)

二氧化鈦是一種在食品、化妝品、涂料、染料、光催化劑等領(lǐng)域廣泛應(yīng)用的金屬氧化物。在食品方面，二氧化鈦在中國(guó)[1-2]、美國(guó)[3]、加拿大[4]、歐盟[5-6]等國(guó)家和地區(qū)是許可的食品添加劑(歐盟2022年1月14日改變態(tài)度，發(fā)文禁止使用[7])。在化妝品行業(yè)，二氧化鈦?zhàn)鳛閮?yōu)質(zhì)的白色成分被廣泛應(yīng)用。中國(guó)為化妝品用二氧化鈦出版了國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)[8]。歐盟對(duì)化妝品中的二氧化鈦一直也是認(rèn)可的[9]。

在致癌的問題上，世界衛(wèi)生組織和歐盟的觀點(diǎn)是一致的。世界衛(wèi)生組織對(duì)二氧化鈦安全性的關(guān)注較早，2006年就將其列為2B類致癌物[10-11]。2020年2月8日歐盟發(fā)布了委員會(huì)委托條例(EU)，對(duì)分類、標(biāo)識(shí)、包裝規(guī)則進(jìn)行了修改，將二氧化鈦列為二類致癌物[12]。2021年3月，歐盟的食品安全局發(fā)表了對(duì)二氧化鈦的安全評(píng)估結(jié)論，不再認(rèn)為二氧化鈦(E171)作為食品添加劑是安全的[13]。世界衛(wèi)生組織和歐盟的這些舉措，對(duì)有關(guān)行業(yè)影響很大。特別是，歐盟要求進(jìn)行對(duì)二氧化鈦產(chǎn)品進(jìn)行警示標(biāo)示，即要求制造商有實(shí)際行動(dòng)。但另一方面，制造業(yè)對(duì)有關(guān)規(guī)定的科學(xué)依據(jù)是有質(zhì)疑和討論的。例如，歐盟消費(fèi)者安全科學(xué)委員會(huì)(SCCS)在2020年發(fā)表了二氧化鈦用于化妝品的意見，強(qiáng)調(diào)了量的重要性[14]。

光催化劑已經(jīng)走過了半個(gè)世紀(jì)[15]，研究深度、廣度都在不斷推進(jìn)，惠及民生的實(shí)用化應(yīng)用不斷推出。各種應(yīng)用，特別是在凈化環(huán)境方面已經(jīng)開始了工業(yè)化應(yīng)用。雖然有許多化學(xué)物質(zhì)可以有光催化劑效果，但二氧化鈦的研究、應(yīng)用得最多。雖然歐盟的有關(guān)法規(guī)只是針對(duì)歐盟區(qū)域，但其內(nèi)容會(huì)對(duì)光催化劑業(yè)者和用戶對(duì)二氧化鈦光催化劑的信心產(chǎn)生影響。本文調(diào)研了科學(xué)文獻(xiàn)、國(guó)外的一些國(guó)家、組織的法規(guī)、文件，從致毒機(jī)理到各項(xiàng)法規(guī)的出臺(tái)背景進(jìn)行了分析、討論，也提出了作者的觀點(diǎn)。

1 關(guān)于二氧化鈦致癌的文件

1.1 世界衛(wèi)生組織

國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(世界衛(wèi)生組織的下屬機(jī)構(gòu))將二氧化鈦列為2B類致癌物[11]。獨(dú)立地閱讀“2B類致癌物”，二氧化鈦似乎是毒性很大的化合物。但是，必須全面的理解國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)的分類。例如，在分類表中，酒精飲料、經(jīng)預(yù)處理的肉被排在A類致癌物；上夜班、65 ℃飲料被排在2A類致癌物。即這些都排在2B類致癌物二氧化鈦之前[11]。按照國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)的定義，2B類致癌物是只有充分的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證據(jù)和有力的機(jī)理證據(jù)，但只有有限的人體實(shí)驗(yàn)證據(jù)的一類物質(zhì)[11]。進(jìn)一步，對(duì)于影響途徑，國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)用詞是暴露，以本文的理解，飲食攝入、呼吸吸入、皮膚接觸都在“暴露”的范圍。

1.2 歐洲聯(lián)盟

2021年，歐盟將通過呼吸進(jìn)入人體的二氧化鈦列為2類致癌物[12，16]。EU對(duì)2類致癌物的定義：基于對(duì)人或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的有限的證據(jù)，認(rèn)為疑似人體致癌物[17]。

需要強(qiáng)調(diào)的是歐盟在分類二氧化鈦為2類致癌物[12]時(shí)，用括號(hào)的形式附帶有嚴(yán)格限制：呼吸，即通過呼吸進(jìn)入人體的二氧化鈦。深入的文獻(xiàn)調(diào)查顯示，文獻(xiàn)報(bào)告的都是二氧化鈦顆粒性，特別是納米二氧化鈦的尺寸效應(yīng)導(dǎo)致對(duì)肺部的影響。在機(jī)理上，載有二氧化鈦的肺泡巨噬細(xì)胞的作用是關(guān)鍵。相關(guān)機(jī)理研究并沒有進(jìn)一步揭示“載有二氧化鈦的肺泡巨噬細(xì)胞的作用”是否和二氧化鈦的化學(xué)特性相關(guān)。從另一個(gè)角度，目前沒有二氧化鈦的化學(xué)特性影響肺部的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)報(bào)告。因此，對(duì)于光催化劑領(lǐng)域，對(duì)于歐盟的規(guī)定的關(guān)注點(diǎn)應(yīng)該是可能的二氧化鈦粉塵問題。這主要出現(xiàn)在生產(chǎn)制造過程中，而固化二氧化鈦光催化劑的應(yīng)用和歐盟的規(guī)定中所提到的致癌性沒有關(guān)聯(lián)。

2 二氧化鈦與光催化劑

二氧化鈦和光催化劑是部分重合的兩個(gè)概念。二氧化鈦可以作為光催化劑使用，但還有其它用途。很多其它化合物也具有光催化劑的特性。二氧化鈦具有化學(xué)穩(wěn)定性、熱穩(wěn)定性，粒徑很小，在微米級(jí)、納米級(jí)。因?yàn)樗r明的白色的特性，是良好的食品、化妝品添加物。二氧化鈦?zhàn)鳛楣獯呋瘎┮呀?jīng)有半個(gè)世紀(jì)的歷史[15]，在Web of Science檢索關(guān)鍵詞“二氧化鈦+光催化劑”，可檢索出9 400余篇文獻(xiàn)。在發(fā)表的論文中，介紹二氧化鈦光催化 “無毒、化學(xué)穩(wěn)定、熱穩(wěn)定”幾乎成了“定式”。在應(yīng)用方面，主要是在凈化環(huán)境方面有很大的發(fā)展，已經(jīng)進(jìn)入工業(yè)應(yīng)用。

3 人體攝入途徑

3.1 呼吸攝入

對(duì)于暴露于二氧化鈦粉塵場(chǎng)所的人員大數(shù)據(jù)的研究，有很多流行病學(xué)的研究報(bào)告顯示二氧化鈦沒有提高癌癥的風(fēng)險(xiǎn)[18-25]。

在分子生物學(xué)和醫(yī)學(xué)研究方面，有學(xué)者進(jìn)行了老鼠實(shí)驗(yàn)，讓老鼠吸入不同晶型、形態(tài)、不同量的二氧化鈦，在有些情況下觀察到了肺部的炎癥[26]。Medina-Reyes也和合作者進(jìn)行了肺部的影響研究，二氧化鈦顆粒對(duì)肺部有負(fù)面影響(腫瘤的形成)[27]。需要注意的是，目前都是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，缺乏人體實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)[28]。

3.2 飲食攝入

二氧化鈦?zhàn)鳛槭称诽砑觿┦欠翊嬖趯?duì)人體的危害各國(guó)的態(tài)度不一樣。例如，中國(guó)仍然認(rèn)可二氧化鈦食品添加劑[2]，歐盟已經(jīng)開始禁止[7]。主要是從科學(xué)的角度，研究者對(duì)食品中的二氧化鈦的潛在致癌性尚缺乏了解[29]。

張學(xué)治和合作者研究了納米二氧化鈦在鯉魚體內(nèi)的富集，最高富集到了5.8 mg/g，尤其在內(nèi)臟與腮中具有很高的富集[30]。這是人體通過吞食攝入納米二氧化鈦的另一個(gè)途徑。

對(duì)于二氧化鈦生物安全性的了解，中國(guó)學(xué)者并不落后于世界[29，31-32]。但我國(guó)學(xué)者、決策機(jī)構(gòu)具有自己的觀點(diǎn)，并沒有接受國(guó)外的這些信息有足夠的科學(xué)數(shù)據(jù)。在時(shí)間點(diǎn)上，歐盟在2021年3月25日發(fā)布了二氧化鈦?zhàn)鳛槭称诽砑觿┦遣话踩膱?bào)告[13]，而我國(guó)2021年8月22日更新了國(guó)標(biāo)[2]，繼續(xù)將二氧化鈦?zhàn)鳛槭称诽砑觿?/p>

3.3 皮膚接觸

納米二氧化鈦能否穿過皮膚？目前很多文獻(xiàn)[33-37]報(bào)告不能穿過。從理論上，皮膚上的二氧化鈦有可能接觸到足夠激活二氧化鈦光催化效應(yīng)的波長(zhǎng)的光。如果激活后產(chǎn)生了高反應(yīng)性的活性游離基，游離基是否會(huì)通過氧化還原反應(yīng)對(duì)皮膚的細(xì)胞形成傷害，目前缺乏實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

4 二氧化鈦對(duì)肺的危害的機(jī)理

二氧化鈦顆粒致癌的生物機(jī)理并不完全清楚，只是部分解明[38]。歐洲化學(xué)品管理局指出，大量吸入可吸入粉塵會(huì)導(dǎo)致肺部顆粒清除機(jī)制嚴(yán)重受損，從而使得這種物質(zhì)有致癌的毒性[16]。隨著技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用的需要，二氧化鈦的納米級(jí)產(chǎn)品迅速發(fā)展。納米二氧化鈦顆粒的尺寸小(1～100 nm)是生物安全性關(guān)注的重點(diǎn)[32](1～100 nm是材料領(lǐng)域?qū){米材料的定義[39])。當(dāng)二氧化鈦顆粒在肺部的附著量遠(yuǎn)大于肺的自凈能力時(shí)，會(huì)導(dǎo)致肺部出現(xiàn)腫瘤[40](但作者沒有深入探討機(jī)理)。這和小尺寸顆粒容易進(jìn)入肺部的理論相符，廣義地也是尺寸效應(yīng)。歐盟的消費(fèi)者安全科學(xué)委員會(huì)的觀點(diǎn)是：相關(guān)機(jī)理并不清楚，二氧化鈦顆粒的生物持久性和不溶性是主要因素[40]。圖1是根據(jù)文獻(xiàn)信息，引用和編輯的二氧化碳致癌機(jī)理圖。

在二氧化鈦顆粒進(jìn)入肺部后，有三個(gè)機(jī)理方向?qū)Ψ卧斐蓳p傷，見圖1。

(1)二氧化鈦顆粒在肺泡巨噬細(xì)胞聚集，載有二氧化鈦的肺泡巨噬細(xì)胞促使巨噬細(xì)胞炎性蛋白 1a(MIP1a)增加，MIP1a導(dǎo)致肺中癌細(xì)胞增加[41]；較早的報(bào)告稱“載有灰塵的巨噬細(xì)胞”(Dust-laden macrophage)導(dǎo)致腫瘤[42]。

(2)肺部的自我清潔機(jī)制受到損傷[16，43]。這和進(jìn)入肺部的量有關(guān)[40，44]。

(3)巨噬細(xì)胞對(duì)顆粒物的吞噬作用會(huì)產(chǎn)生活性氧自由基(ROS)[41]。然后這些自由基誘發(fā)一系列反應(yīng)對(duì)肺部形成危害，誘發(fā)癌癥。Zhang和合作者報(bào)告了二氧化鈦誘發(fā)ROS的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，解釋為可能是納米二氧化鈦對(duì)大型瘧原蟲的刺激[31]。有兩篇文獻(xiàn)報(bào)告了M-CSF誘發(fā)了ROS[45-46]。目前，巨噬細(xì)胞對(duì)顆粒物的吞噬作用和M-CSF的關(guān)系并不清楚。總之，ROS形成是一個(gè)重要的致毒途徑[32，47-53]。在研究中，研究者也觀察到了超氧化物歧化酶(SOD)活動(dòng)增多，說明活性基增多。也觀察到8-羥基脫氧鳥苷(8-OHdG)數(shù)量增大，說明DNA受到了破壞[41]。

圖1 呼吸入人體的二氧化鈦的致癌機(jī)理Fig.1 Carcinogenic mechanism of inhaled titaniumdioxide

根據(jù)圖1，二氧化鈦的致癌作用是基于顆粒物的物理特性，而非化學(xué)特性。Falck與合作者報(bào)告了包裹SiO2的TiO2顆粒對(duì)DNA的破壞弱于未包裹的二氧化鈦[54]。Renwick和合作者報(bào)告了微小黑炭的顆粒比二氧化鈦顆粒對(duì)人體健康更有負(fù)面影響[55]。但類似的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)報(bào)告很少，也沒有基于化學(xué)特性進(jìn)行機(jī)理解釋。有研究報(bào)告顯示和肺癌相關(guān)的納米顆粒，不僅僅是二氧化鈦顆粒[56-57]。納米材料的小粒徑會(huì)導(dǎo)致其表面的電子結(jié)構(gòu)、反應(yīng)性等特性發(fā)生變化而有別于大顆粒[47]。

5 總結(jié)與展望

文獻(xiàn)追朔顯示，從1985年開始，就不斷有研究者報(bào)告二氧化鈦的危害性[42]。2006年國(guó)際衛(wèi)生組織就將二氧化鈦列為2B類致癌物。歐盟最近的一些舉措，比較具體、要求標(biāo)識(shí)。因此，有被誤解擴(kuò)大為“二氧化鈦有毒”的一般概念的傾向。事實(shí)上，固化了的光催化劑不會(huì)因呼吸進(jìn)入肺部。這個(gè)簡(jiǎn)單的物理原理將來也不會(huì)因時(shí)間而發(fā)生改變。納米二氧化鈦容易通過呼吸進(jìn)入人體，應(yīng)引起從業(yè)者注意生產(chǎn)過程中的粉塵問題。