加味茵陳術附湯聯合雙重血漿分子吸附系統與血漿置換治療慢加急性肝衰竭臨床研究

周 琳，周曉玲，馮麗娟

(柳州市中醫醫院，廣西 柳州 545001)

慢加急性肝衰竭(Acute-on-chronic liver failure，ACLF)是一種常見的亞急性肝功能失代償的臨床綜合征，以黃疸、凝血功能障礙、肝性腦病、腹水等為主要特征表現，常易并發多器官功能衰竭[1-3]。人工肝支持系統(Artificial liver support systems，ALSS)包括雙重血漿分子吸附系統(Double plasma adsorption，DPMAS)與血漿置換(Plasma exchange,PE)，是治療ACLF的一種有效替代方法，ALSS可暫時消除有毒物質，降低繼發性多器官功能衰竭發病率，有效改善ACLF患者預后，為等待肝移植爭取一定時機[4]。但在臨床應用中發現，DPMAS+PE在減少ACLF并發癥、延緩生存期等問題方面還需要解決，而中藥在這方面有其獨特的優勢。中藥治療ACLF機制已得到廣泛研究。研究發現，中藥加味茵陳術附湯可促進肝組織蛋白質合成，減少細胞、組織內水鈉潴留，增加血流量，改善肝臟局部微循環[5-8],有效改善ACLF患者肝功能及臨床癥狀[9]。ACFL屬于急危重癥，病情變化迅速，應將中西醫優勢相結合，為ACLF治療提供新方案。本研究采用加味茵陳術附湯聯合DPMAS+PE方法治療慢加急性肝衰竭，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 兩組共納入患者66例，其中對照組男25例，女8例；平均年齡(50.97±9.03)歲； 76.76%患者因乙型病毒性肝炎進展為ACLF，87.87%ACLF分期為中、晚期。治療組男26例，女7例；平均年齡(51.03±10.65)歲；82.82%ACLF患者病因為乙型病毒性肝炎，87.87%ACLF疾病分期為中、晚期。兩組患者平均住院天數為18～19 d；人均人工肝次數2次。兩組患者在性別、年齡、病因、疾病分期、人均人工肝次數、人均住院天數方面進行比較，差異無統計學意義 (P>0.05),具有可比性。病例納入標準：①年齡18～70歲；②診斷為慢性肝病或代償性肝硬化基礎上，出現進行性高膽紅素血癥，血清TBil≥10×ULN 或每日上升≥17．1 μmol/L；③凝血功能障礙:血漿凝血酶原活動性(PTA)≤40% (或國際標準化比率≥1.5)；④4周內出現肝性腦病或/和腹水等并發癥[10]。排除標準：①年齡<18歲或>70歲；②合并未控制的糖尿病或高血壓??；③合并慢性心、肺或腎臟疾病；④合并惡性腫瘤包括肝癌；⑤合并嚴重消化道出血；⑥器官移植史；⑦合并人類免疫缺陷病毒(HIV)感染；⑧妊娠期女性。

中醫診斷標準：參照《中醫內科學》[11]及《中醫診斷學》第八版教材黃疸有關的中醫診斷標準，辨證符合陰黃證(脾腎陽虛，濕淫證)，身目黃染、色黃晦暗；脘腹脹滿，納呆，便溏，或有鼓脹、下肢水腫；神疲畏寒，渴喜熱飲；舌白膩或舌質黯淡，有瘀斑，脈沉遲或濡緩。

1.2 治療方法 兩組患者入院后均予護肝降酶、抗感染、HBV感染者抗病毒等常規基礎治療，同時對基礎疾病及ACFL相關并發癥進行治療。

1.2.1 對照組：常規基礎治療+DPMAS+PE技術治療。DPMAS+PE技術治療過程：鎖骨下靜脈或股靜脈建立體外動、靜脈通路，選擇血液濾過(CVVH)模式，旭化成連續性血液凈化管路連接血漿分離器進行PE治療，每次需置換同型的新鮮冰凍血漿2500～3000 ml，置換時血流量控制在120～150 ml/min。血漿置換后，血漿分離出漿端接血漿膽紅素吸附器(國產)(BS330)串聯血液灌流器(HA330 ml-Ⅱ)進行DPMAS治療，血流流速控制140～150 ml/min，血泵以25～50 ml/min流速驅動，最后將吸附后血漿及血細胞回輸體內。DPMAS+PE治療前均應予0.4%肝素鈉鹽水沖洗管路及血漿分離器，人工肝治療期間常規應用地塞米松、鹽酸異丙嗪抗過敏，肝素鈉抗凝等；治療全程監測生命體征、記24 h出入量、中心吸氧、并根據病情及實際情況決定給予人工肝治療次數。

1.2.2 治療組：常規基礎治療與加味茵陳術附湯以及DPMAS和PE技術治療。方藥：茵陳30 g，白術15 g，制附子、炙甘草各9 g，干姜12 g，肉桂6 g，余隨證加減。中藥統一由柳州市中醫醫院制劑室代煎，1劑/d，水煎200 ml,分早晚溫服。連續服用4周。

1.3 觀察指標

1.3.1 中醫癥候評分：觀察兩組ACLF患者治療前后乏力、腹脹、納差、黃疸等中醫癥候并且評判療效。中醫癥候積分評分參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[12]制定，根據癥狀的輕中重分為4個數值計分，統計癥候積分之和，總分值越低，治療效果越好。

1.3.2 肝功能、凝血功能：收集并比較治療前后總膽紅素(TBIL)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、白蛋白(ALB)、凝血酶原活動度(PTA)、國際標準化比值(INR)。

1.3.3 并發癥：對比治療期間ACLF患者肝性腦病、感染、出血、肝腎綜合征、電解質代謝紊亂等并發癥發生率。

1.3.4 安全性評估：排除患者自身相關基礎疾病，觀察患者治療過程中有無不適癥狀，結合ACLF患者血常規及肝腎功能情況評估。

1.3.5 隨訪及計算生存率：隨訪8周，統計隨訪ACLF患者生存情況，計算生存率并進行比較。

1.4 療效標準 比較兩組治療前后中醫癥候積分，實驗室檢驗及相關并發癥發生情況等，并結合《慢加急性肝衰竭中西醫結合診療專家共識》[13]進行療效判定。顯效：黃疸消退明顯，神志明顯改善，乏力、腹脹、納差等癥狀明顯減輕，TBIL較治療前下降50% 或PTA較原水平升高50%。有效：癥狀、體征減輕，TBIL下降25% 或PTA較原水平提高25%。無效：癥狀無改善，TBIL、PTA無改善或加重，放棄治療自動出院?？傆行?顯效率+有效率。

1.5 統計學方法 采用SPSS 25.0統計學軟件進行分析。計數資料以[例(%)]表示，采用卡方檢驗；正態分布的計量資料以均數±標準差表示，采用t檢驗；不服從正態分布,則以M(QL,QU)表示，采用秩和檢驗；KaPlan-Meier法計算生存率和中位生存期，采用log-rank檢驗生存率差異；P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 見表1。經人工肝及中藥辨證治療后，治療組總有效率高于對照組，兩組比較差異具有統計學意義(P<0.05)。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后中醫癥候積分比較 見表2。治療后ACLF患者癥狀較前改善，對照組中醫癥候有效率60%，治療組有效率為90%，治療組中醫癥候積分較對照組癥候積分下降明顯，差異具有統計學意義(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后中醫癥候積分比較[分，M(QL,QU)]

2.3 兩組患者治療前后生化與血清凝血功能指標比較 見表3、4。兩組治療前的肝功能及凝血功能比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后兩組肝功能(TBIL、ALT、AST、ALB)均較前明顯改善(P<0.05)，且治療組TBIL、ALT、ALB改善程度優于對照組。治療2周后，兩組患者凝血功能(PTA、INR)均較治療前升高，治療組優于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后生化指標比較

表4 兩組患者治療前后血清凝血功能比較

2.4 兩組患者并發癥發生情況比較 見表5。兩組電解質紊亂發生率比較差異具有統計學意義(P<0.05)，肝性腦病、消化道出血、感染等并發癥發生率比較差異均無統計學意義(P>0.05)，故可見治療組可有效減少電解質代謝紊亂發生。

表5 兩組患者并發癥發生情況比較[例(%)]

2.5 兩組患者生存率比較 治療后，對患者進行為期8周隨訪，治療組2、4、8周生存率分別為 96.97%、78.79%、45.45%；對照組的2、4、8周生存率分別是87.88%、60.61%、24.24%。治療組的生存率高于對照組(P<0.05)。

3 討 論

肝衰竭是指慢性肝病進展或短時間內出現大量肝細胞變性、壞死，導致肝功能失代償，進而并發黃疸、出血、感染等急危重癥[14-15]。有關數據表明，ACLF病死率高達40%～60%，并呈上升趨勢；其病理機制復雜，與內毒素血癥、免疫損傷及肝細胞缺血缺氧性損傷等多方面因素共同作用相關[16]。ACLF的治療包括支持治療、病因治療、微生態調節、人工肝、肝移植等。研究發現[17-18]，肝移植是治療ACLF最有效方式，因肝源稀少等問題影響肝移植在臨床的應用。近年研究發現[19]，中藥聯合單一或多種人工肝模式可調節人體肝臟代謝,有效減緩ACLF病變速度，減少并發癥發生率。因此使得中藥聯合人工肝治療ACLF越來越受到醫學研究者的重視及青睞。

古籍中并無肝衰竭記載，結合其臨床表現及病理特點，肝衰竭歸屬于中醫學中的“黃疸” “臌脹”等范疇。ACLF患者常有慢性肝病基礎，病程遷延日久，素體脾胃虛弱，外加感受濕邪疫毒或因過服寒涼藥物引起脾陽漸損，導致元陽不足，水濕運化失司，濕濁內生，濕從寒化，相互交阻，肝膽失于疏泄，膽汁排泄失常，發為黃疸，臨床以陰黃居多，因而該病以寒濕阻遏證型多見，病機上多屬于“正虛邪實”。寒濕阻滯為病機之本，濕邪是主要致病因素，正虛是發病關鍵，因而治則上當溫補陽氣為本，利濕退黃為標。加味茵陳術附湯始載于《醫學心悟》,是由茵陳蒿湯衍化而來，納四逆湯之意，合肉桂、白術溫腎暖脾，共奏溫中健脾，散寒退黃之功。主治中陽不振，寒濕困阻，膽液浸淫皮膚之黃疸。此方亦符合張仲景對陰黃“于寒濕中求之”之法。朱芳紅等[20]發現，常規綜合治療聯合加味茵陳術附湯治療ACLF，中藥組改善ACLF患者肝功能、臨床癥狀優于單純綜合治療組，故可見加味茵陳術附湯對改善肝細胞功能具有一定的作用。

本研究運用加味茵陳術附湯聯合DPMAS+PE治療ACLF，數據研究發現，加味茵陳術附湯聯合DPMAS+PE治療ACLF總有效率明顯高于單純人工肝治療組，可有效延緩肝功能衰竭、改善凝血功能及減少中醫癥候積分，說明加味茵陳術附湯聯合DPMAS+PE能有效治療ACLF患者，且有效改善其臨床癥狀。此外，隨訪患者8周，ACLF患者8周生存率均較對照組升高，加味茵陳術附湯聯合人工肝治療能有效提高ACLF患者生存率。綜上所述，加味茵陳術附湯聯合DPMAS+PE治療ACLF患者療效顯著，既能減輕患者臨床不適癥狀，改善肝功能、凝血功能，又能提高患者生活質量，延緩生存期，有利于患者長期治療。