肝硬化合并腸道功能失調的中西醫結合治療研究進展

聶姝常,王妙苗,程彬彬

(1.海軍軍醫大學中醫系，上海 200433；2.海軍軍醫大學附屬長海醫院中醫腫瘤科，上海 200433；3.海軍軍醫大學第二附屬醫院腫瘤科，上海 200003)

肝硬化是各種慢性肝病進展至以肝臟彌漫性纖維化、假小葉和再生結節為組織學特征的進行性慢性肝病[1]。肝硬化代償期多無明顯的臨床癥狀，失代償期則以門脈高壓和肝功能損傷為主要特征。

由于肝功能受損、免疫功能下降、門靜脈高壓等原因導致腸壁受損，腸黏膜通透性上升、屏障功能降低，患者常常出現腸道功能失調癥狀，主要表現為腹脹或腹瀉。據報道，肝硬化患者腸道功能失調的發生率高且常反復發作，其中腹瀉的發病率在10%～30%[2]。肝硬化合并腸道功能失調病程較長且難以治愈，嚴重時甚至會加重患者本身肝病病情，乃至危及生命。腹瀉等腸道功能失調癥狀多見于肝硬化失代償期，Child-Pugh分級與腹瀉發病率及嚴重程度成正比[3]。目前，肝硬化合并腸道功能失調尚無特效療法，本文將從發病機制與中西醫治療等方面對肝硬化合并腸道功能失調進行綜述。

1 發病機制

“腸-肝軸”的概念在1998年由Marshall首次提出，認為胃腸道和肝臟通過門靜脈循環形成解剖和功能上的雙向相互作用[4]。肝臟受損一方面使得Kupffer細胞的吞噬功能下降，不能有效清除內毒素，細菌和內毒素大量釋放進入體循環，腸黏膜受到刺激而釋放出大量炎癥因子，使得腸道通透性升高、屏障作用受損；另一方面肝硬化導致的門脈高壓使得腸道缺血缺氧，破壞了腸道上皮細胞原本的緊密連接結構，亦能增加腸道通透性，腸管內的細菌毒素等穿過受損的腸黏膜屏障進入血液循環及器官[5]。當細菌易位到肝臟時，肝細胞損傷加重，膽汁酸代謝異常致使腸道運動障礙和炎癥。如此循環，腸道功能失調加重，進一步加重肝損傷。因此，腸道功能失調和肝臟疾病通過腸-肝軸有著非常緊密的聯系。目前研究表明，肝硬化患者發生腸道功能失調的機制多與以下因素相關。

1.1 腸道菌群紊亂 肝硬化患者的腸道基因豐富程度遠低于健康個體，且更易出現腸道菌群紊亂[6]。Sarangi等[7]發現肝硬化患者腸道菌群的多樣性和豐度均降低，且優勢菌比例下降。更有學者認為[8-9]肝硬化可導致小腸運動減慢，引起細菌易位、小腸細菌過度生長(SIBO)等。而SIBO則進而導致吸收不良和腹瀉等[10]，甚至加重肝臟損傷[11]。

1.2 腸黏膜屏障功能損傷 完整的腸道屏障能夠限制細菌產物的易位，同時允許營養物質的主動運輸[12]。而肝硬化引發的低蛋白血癥和門靜脈高壓會進一步造成腸道微循環障礙，使得腸黏膜通透性增加，屏障功能遭到破壞，同時消化酶分泌減少，導致營養物質的消化吸收障礙[13]，因而出現腹瀉等腸道功能失調癥狀。

1.3 消化不良 肝硬化患者肝細胞損傷，其將膽固醇轉化為膽汁酸的能力降低，膽汁的合成減少，肝腸循環中的膽汁減少，所以在腸道中發揮消化功能的膽汁減少，影響脂類物質的消化吸收，繼而發生腹瀉[14]。更有研究發現膽汁酸的產生和腹瀉與肝硬化嚴重程度相關[15]。

1.4 其 他 慢性肝病常伴發自主神經功能紊亂[16]，腸道蠕動變化，從而導致腹瀉或者便秘。除此以外，肝病日久，患者食欲降低，進食量減少導致人體必需營養素的缺乏，如煙酸缺乏會影響營養物質的代謝繼而發生腹瀉[17]。

2 現代醫學治療方法

肝硬化合并腸道功能失調的治療以改善肝功能為主，其次予糾正低蛋白血癥、利尿等對癥治療。維持腸道內微生態環境平衡亦是治療肝硬化合并腸道功能失調必不可少的重要措施。微生態制劑可以重建腸道菌群的生態平衡，提高細胞免疫功能，對治療肝硬化有協同作用[18]。

庫水萍等[19]發現酪酸梭菌二聯活菌膠囊與谷氨酰胺的聯合使用可以改善肝硬化患者腸黏膜的屏障功能及其肝功能，更能降低腸黏膜屏障的通透性。單寶珍等[20]研究發現，在綜合治療的基礎上加用雙歧桿菌乳桿菌四聯活菌片能有效改善肝硬化患者肝功能及腹瀉癥狀，提高患者腸道分泌型免疫球蛋白A(slgA)水平，增強患者細胞免疫功能。黃鴻燕等[21]發現聯合雙歧桿菌四聯活菌片和馬來酸曲美布汀片治療肝源性腹瀉的總有效率(84.1%)高于單用馬來酸曲美布汀片的總有效率(65.9%)和單用雙歧桿菌四聯活菌片的總有效率(68.2%)。此外，雙歧桿菌四聯活菌片聯合乳果糖可有效減輕肝硬化腹瀉患者炎癥水平，促進患者腸道局部黏膜防御能力的提高[22]。程幸種等[23]研究發現酪酸梭菌片治療肝硬化腹瀉可以取得較好的療效，并且對肝功能有改善作用，還能減少肝性腦病的發生。Isono等[24]研究發現丁酸梭菌(又名酪酸梭菌)可以降低結腸上皮細胞中的TOLL樣受體4(TLR4)的表達，并且可以通過抑制NF-κB的活化來降低脂多糖(LPS)誘導的促炎細胞因子的表達，從而減輕腸黏膜的損傷。

復方消化酶能夠促進肝硬化患者的膽汁分泌，有利于腸道內脂肪和蛋白質的消化吸收，改善患者的消化功能。研究[25]發現復方消化酶膠囊聯合益生菌治療對肝硬化患者的腹脹情況有明顯改善，總有效率達到97.5%。另外，生長抑素聯合特利加壓素可以通過擴張門靜脈有效降低肝硬化導致的門靜脈高壓，對菌群紊亂引起的腹瀉等腸道功能失調癥狀有改善作用[26]。

3 中醫病機及治法

3.1 中醫病機 腸道功能失調主要表現為腹瀉與腹脹，腹瀉屬于中醫“泄瀉”范疇[27]，而腹脹多屬于中醫“腹脹”范疇，均屬脾胃病。《內經》載：“木強則侮土，故善瀉也”。《景岳全書·泄瀉》云：“泄瀉之本，無不由于脾胃”。張仲景在《金匱要略》中提出“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”。泄瀉是因為脾胃運化失職，脾虛濕盛所致。而肝硬化病因病機主要是肝腎陰虛，肝體失養，肝失疏泄，濕、瘀內生或乘虛外襲，與虛損之肝體搏結為患[28]。肝硬化合并腸道功能失調多為濕熱之邪侵犯，肝失疏泄，肝氣橫逆乘脾；或肝病日久，累及脾胃，腸道功能失司，水濕不利，水精下泄而成泄瀉；或年老久病，脾腎陽虛，水谷不化而成泄瀉；或肝脾胃腸失和，氣機阻滯，則成腹脹[29]。故肝硬化腸道功能失調，為肝病乘脾，屬肝脾同病，其基本病機為肝郁脾虛。脾虛濕困，腸道功能失司，其病位在腸，與肝密切相關，關鍵病機為脾失健運，所以辨證論治應該以培土抑木貫穿始終。

3.2 中西醫結合治療 巫小華等[30]觀察了雙歧桿菌四聯活菌片聯合健脾滲濕的參苓白術散對肝硬化腹瀉的治療效果，發現治療6周后腹瀉改善顯著(總有效率93.48%)，并優于單用雙歧桿菌四聯活菌片組(76.09%)。湯勤等[31]研究發現實脾飲合胃苓湯可顯著改善失代償期乙肝肝硬化之慢性腹瀉癥狀及肝功能。有研究[32-33]發現采用補腎溫陽的四逆湯合四神丸治療肝硬化脾腎陽虛型頑固性腹瀉的總有效率較蒙脫石散對照組更高，且ALT、AST、ALB、TBIL水平及中醫癥狀評分也明顯改善。盧殿強等[34]發現健脾活血解毒湯可對肝硬化患者腹脹及腸黏膜通透性有明顯的改善作用。鐘煥周等[35]發現疏肝通腑的柴芪承氣湯加減與谷氨酰胺的聯合治療能改善肝硬化患者腸黏膜屏障功能及肝功能。以上研究提示，根據肝硬化腸道功能失調患者表現出的不同癥候特點辨證論治，采用健脾利濕、補腎溫陽、疏肝通腑等治則的方劑進行辨證治療，可能收到較好的療效。

針灸作為一種傳統中醫非藥物治療手段，具有經濟方便、雙向調節、不良反應較少的優勢。王紅霞等[36]研究發現加味赤石脂禹余糧湯聯合熱敏灸治療肝硬化腹水合并頑固性腹瀉患者療效可靠(總有效率100%)，并且對患者肝功能及預后有改善作用。王妍等[37]采用疏肝健脾止瀉方配合下合穴治療肝源性腹瀉患者總有效率達到85.4%，療效顯著且安全可靠。

此外，也有醫者使用吳茱萸鹽炒熱敷臍中及臍周，可疏通臟腑經絡、理氣降逆、消脹除滿，從而促進胃腸蠕動，改善胃腸功能，達到減輕腹脹的作用[38]。將加味臌消散超聲藥物透入穴位治療肝性腹脹較單純西醫治療，以及四磨湯口服液、莫沙必利有更好的療效[39]。

4 小 結

腸道功能失調是肝硬化失代償期常見的并發癥之一，主要表現為腹脹或腹瀉。腸道和肝臟通過門靜脈循環可以形成解剖和功能上的雙向相互作用，目前研究表明腸道功能失調和肝臟疾病通過腸-肝軸有著非常緊密的聯系。目前西醫多以改善肝功能、糾正低蛋白血癥、利尿、排腹水為主，并在此基礎上聯合微生物制劑調節腸道菌群，具有一定的療效。中西醫結合治療根據疾病的特點和病證結合的辨證論治思想遣方用藥，予患者口服中藥湯藥或中成藥，配合針灸、敷貼、中藥灌腸等多種中醫治療方式，具有多靶點和多方式的優勢，不僅可以改善癥狀，還能降低患者腸黏膜通透性，改善腸道屏障功能和肝功能，從而阻斷腸道功能失調與肝硬化之間的惡性循環，使患者獲得更好的生活質量和生存獲益。

近年來中醫治療肝硬化合并腸道功能失調的臨床研究成果較為豐富，但大多缺乏大樣本數據，個人的臨床經驗或觀察較多見，并且其病因病機各醫家理解不同，至今尚未形成統一的辨證分型標準及治療指南。因此，在肝硬化合并腸道功能失調的辨證及治療上，需要對目前的證型特征及治療方案行進一步的歸納總結，以期為肝硬化合并腸道功能失調的治療與相關臨床研究的規范化提供依據與方法。