中醫藥防治慢性萎縮性胃炎癌變作用機制研究進展

羅 慧,唐梅文,農復香,施智蘭,鐘 爽,李英豪,張晴朗

(1.廣西中醫藥大學第一臨床醫學院，廣西 南寧 530200；2.廣西中醫藥大學研究生院，廣西 南寧 530200)

慢性萎縮性胃炎(Chronic atrophic gastritis,CAG)是一種難以治愈的慢性胃部疾患，主要指胃黏膜上皮遭受到多種致病因素破壞，導致固有腺體丟失或萎縮，伴有腸上皮病和(或)異型增生。眾所周知，WHO將CAG視為胃癌前疾病，黏膜腸上皮化及異型增生被證實為胃癌前病變[1-2]。CAG的臨床表現形式多種多樣，主要表現為上腹部脹滿、飽餐感、噯氣反酸、胃部燒灼感及疼痛等胃腸道癥狀，少數患者表現為惡性貧血、消瘦、焦慮抑郁等癥狀[3]。近年來，中醫藥對CAG進行了大量的研究，根據其臨床癥狀表現，中醫認為CAG屬于“胃脘痛”“胃痞”“嘈雜”等范疇。病機多責之于虛、瘀(郁)、痰、熱、毒相兼為患。中藥作用靶點多，能調控多種信號通路而發揮治療作用，能有效阻斷胃黏膜病變向胃癌發展。本文通過對中醫藥治療CAG作用機制的相關文獻進行搜索整理，從抗HP感染、改善炎癥微環境、修復胃黏膜損傷、調控細胞增殖與凋亡、調節癌性基因表達、調控胃腸激素六個方面歸納分析，以期為逆轉或延緩CAG進展的研究提供參考。

1 抑制HP感染

幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori,HP)——革蘭陰性嗜氧菌，是導致胃黏膜炎性改變的關鍵因素。HP感染與消化道疾病的發生發展密切相關，是多種胃腸道疾病的催化劑；有研究證實，胃癌和癌前病變的發病率與HP感染顯著相關，且CYP3A4可以預測HP感染相關性慢性萎縮性胃炎進展的風險[4-5]。HP感染是導致CAG炎癌轉變的主要致病源，當機體被HP侵犯后，胃黏膜在應激狀態下，會激活許多的炎癥因子和大量細胞毒素，產生各種各樣的炎癥反應，長期的慢性炎癥刺激會促使胃黏膜組織惡變，最后導致胃腺體萎縮[6]。因此，根除HP可減輕胃黏膜慢性炎癥，同時可降低胃癌的風險。吳德坤等[7]通過對HP陽性的CAG模型大鼠給予安胃湯干預30 d，研究發現模型大鼠炎癥反應得到有效改善，且HP的陽性率明顯降低，同時能促進胃黏膜修復，安胃湯治療CAG的機制與調節相關蛋白因子(如AMPK、SREBP1、VEGF-C)水平有關。白海燕等[8]將120名HP陽性的慢性萎縮性胃炎患者分為兩組，分別予常規四聯療法及化濁解毒方治療3個月，結果發現單純應用常規四聯療法的HP根除率為73.3%，化濁解毒方干預的根除率為88.3%，且復發率低，能緩解胃黏膜的損傷程度，其機制與干預PGⅠ、PGⅡ水平相關。李慧臻等[9]實驗研究證實，半夏瀉心湯可有效干預HP陽性的CAG小鼠炎性反應，減輕HP的感染癥狀，其作用機制主要是抑制CXCL9、CXCL10及IL-6、IL-17A、IL-22等的表達。

2 改善炎癥微環境

炎癥反應在整個CAG病理演變過程中至關重要，不同種類的炎性因子(例如IL-1家族、TNF家族等)及炎癥細胞介導通路共同推動了癌癥的動態演變過程；長期的慢性炎癥能誘導癌癥釋放多種因子，破壞了正常細胞內環境的穩定，進而形成炎癥微環境。因此積極控制炎癥反應，對胃癌的臨床防治意義重大。

2.1 調節炎癥因子水平 CAG病理演變過程中，有大量炎癥因子參與，促進了炎癥反應的發生、發展和轉變；比如IL-6、IL-1β、TNF-α、NF-κB因子等均參與了各種慢性炎性疾病，是評估機體炎癥程度敏感指標，且與胃黏膜損傷程度正相關。IL-6、IL-8、TNF-α均為促炎性細胞因子，能夠直接促進腫瘤中性粒細胞的釋放，在癌癥、各種感染性疾病等的發生發展過程中扮演著主要角色，故控制腫瘤促炎因子的生物合成活性和表達，對胃黏膜損傷的修復具有促進作用。徐燕立等[10]對CAG大鼠給予樂胃飲加味方灌胃治療，觀察其對胃黏膜病變的治療作用，結果顯示樂胃飲加味方對胃黏膜具有保護作用，且可以減輕炎癥反應，其機制是降低IL-1、IL-6和TNF-α的水平。林翔英等[11]應用健脾清化散瘀飲給CAG大鼠灌胃，觀察其對模型大鼠胃黏膜組織病理改變及炎癥指標的影響，結果顯示，給予該方干預的大鼠胃黏膜腺體增多，且炎癥活動明顯減少，其作用機制是抑制TNF-α及NF-κB的表達。

2.2 抑制炎癥介導通路 炎癥細胞作用機制的多樣性主要是炎性細胞分子間相互信號轉導的結果，其中細胞因子介導作用是其中一個最主要的生物信號相互轉導方式。JAK-STAT通道、IRE1-JNK通路和Hedgehog通路是細胞間最重要的信號傳導和鏈傳遞途徑，介導細胞內信號轉導的完成。白濤等[12]在三聯療法的基礎上加予胃康湯治療HP相關性慢性萎縮性胃炎，觀察患者胃黏膜炎癥控制情況，結果表示胃康湯對于逆轉HP陽性有意義，進而改善炎癥狀態，其機制主要與調節JAK1/STAT3介導通路相關。李一芳等[13]給予瓜蔞薤白半夏湯加味干預治療CAG大鼠4周，結果發現模型大鼠胃黏膜炎癥活動明顯降低，其機制是通過下調JAK2/STAT3通路表達起作用。謝偉昌等[14]應用萎胃顆粒治療CAG大鼠，研究發現其能有效減輕模型大鼠在應激狀態下的炎性活動，對防止CAG向胃癌轉化具有積極作用，主要機制是干預IRE1-JNK通路的活化，下調IRE1、JNK磷酸化水平。涂文玲等[15]應用柴芍六君湯灌胃治療肝郁脾虛型CAG大鼠，評估該方對大鼠胃黏膜病變組織的治療作用，結果提示經該方干預后的大鼠，腺體萎縮的情況明顯改善，且炎性活動減少，主要機制是調節Hedgehog信號通路的活化，下調相關炎性細胞因子IL-1、TNF-α的水平。

3 修復胃黏膜損傷

胃黏膜具有防御保護的功效，主要結構有上皮層、固有層和黏膜基層。慢性炎癥刺激會促使腺體萎縮、黏膜腸化生及異型增生，進而增加癌變的風險。有研究認為前列腺素(PG)、三葉因子家族、ADAM17蛋白可改善胃黏膜病理狀態，對防止CAG進一步惡化具有積極作用。

3.1 介導前列腺素分泌 PG是一種脂質介質，主要由花生四烯酸通過環氧化物水解酶演變而成，其通過調節前列腺素E受體抑制胃酸的合成，刺激黏液、碳酸氫鹽的分泌，加強胃黏膜毛細血管的血液流通，增強胃腸平滑肌收縮；PG還可以強化黏膜表面的活性磷脂，有利于黏膜上皮修復及愈合[16]。前列腺素E2(PGE2)一種胃黏膜保護因子，可以強化胃黏膜的防御機制，在維持胃黏膜的完整性方面意義重大。陳璐等[17]應用調胃飲治療CAG大鼠8周，觀察其對模型大鼠血清中GAS及PGE2干預情況，研究證實調胃飲可明顯緩解大鼠胃黏膜病理狀態，促進黏膜病變組織的修復，其作用機制與干預血清PGE2和GAS水平相關。

3.2 調控三葉因子家族表達 三葉因子家族(Trefoil factor family,TFF)是胃腸道黏液細胞分泌的一組小分子肽，主要存在于黏液蛋白分泌的囊泡里，參與黏液蛋白的細胞內組裝。TFF1、TFF2、TFF3在胃黏膜中表達，參與組織上皮重構，促進受損組織的上皮修復，強化黏膜上皮的防御機制[18-19]。研究證實，TFF1是一種胃腫瘤抑制因子，TFF1缺失可能會誘導IL-6、STAT3、NF-B等促炎信號通路的激活[20]。陶鳴浩等[21]80例CAG患者平均分為治療組及對照組，分別給予參芪桃紅湯、胃復春片干預12周，結果發現予參芪桃紅湯干預組，臨床總體療效率將近87.5%，提示該方可有效緩解胃黏膜病理改變，其機制與干預TFF2的水平有關。黎冉冉[22]研究發現，在常規西藥治療的基礎上加予芪蓮舒痞湯干預，臨床CAG伴癌前病變的總療效達到93.02%，該方的聯合應用能有效維系胃蛋白酶原的動態平衡，從而達到保護胃黏膜的療效，其機制與調控TFF-3、G-17表達有關。陳詩園等[23]實驗研究表明健胃消脹片能促進胃黏膜病變組織的自我修復，提升黏膜屏障的防御機制，其作用機制是下調TFF2、P53及COX-2的水平。

3.3 干預解聚素-金屬蛋白酶17的水平 解聚素-金屬蛋白酶17(Adisintegrin and metalloproteinase 17,ADAM17)是 ADAM 家族的一員，它的高表達與多種癌性疾病密切有關，對腫瘤細胞增殖、黏附、凋亡和轉移的調控方面發揮著重要作用。研究證實，ADAM17通過調節Vimentin、N-Cadherin、Snail表達量和EMT相關蛋白水平，刺激癌細胞 SGC-7901增殖、入侵和轉移，對胃癌根治性胃切除術后復發和預后的預測有意義[24]。白雪峰等[25]實驗研究證實理中湯可以減緩CAG大鼠胃黏膜萎縮、腸化、異型增生等病理進程，促進黏膜修復，避免病變的胃組織進一步癌變，其機制是通過干預ADAM17、EGFR蛋白水平而起作用。

4 調控細胞增殖與凋亡

胃黏膜上皮細胞增殖和凋亡的平衡是一個復雜的過程，受大量基因支配，包括增殖細胞核抗原(PCNA)和B淋巴細胞瘤-2基因(Bcl-2)，其中PCNA是細胞DNA合成和修復的關鍵因素。研究發現，PCNA的表達與胃腫瘤漿膜浸潤、肝轉移密切相關，在彌漫型胃癌中，PCNA的活化程度明顯比腸型胃癌高，且與胃癌淋巴結轉移有關系[26]。Bcl-2是一種抗凋亡癌基因，Bcl-2表達可能與胃黏膜病變組織惡性、胃腫瘤細胞凋亡及淋巴轉移有關[27]。錢元霞等[28]實驗表明，四逆散能有效促進大鼠黏膜腸化生、異型增生的修復，對CAG癌變的防治有積極作用，主要通過控制PCNA和Bcl-2水平達到治療目的。王浩等[29]實驗表明，芍藥八味湯通過調控細胞增殖、凋亡，達到緩解CAG大鼠胃黏膜損傷的目的，避免CAG進一步惡化，其作用機制是干預PCNA的高水平。李鐵軍等[30]實驗研究顯示，安胃湯對調控細胞增殖和凋亡的動態平衡，改善胃腺體萎縮有意義，且療效與劑量正相關，主要機制是通過干預Bax、Bcl-2等因子水平起作用。

5 調節癌性基因表達

原癌基因和抑癌基因動態平衡是腫瘤發展的關鍵因素，C-myc和NKX6.3癌性基因表達在CAG向GC的轉變中起著重要作用。

5.1 調控C-myc癌基因水平 myc致癌基因是一種轉錄因子，過度活化與DNA損傷、凋亡密切相關；C-myc基因是myc家族的一員，能夠選擇性地活化相關細胞因子來調控多種生物過程，通過轉錄擴增的方式加速腫瘤發生發展。研究顯示，C-myc通過調控自噬相關蛋白ATG7的高水平，激發胃腫瘤細胞的增殖、侵襲[31]。另有研究顯示，C-myc過度激活是影響胃癌后期康復的獨立危險因素，對胃癌預后的評估有意義[32]。涂小華等[33]研究發現四君子湯可以激發IEC-6細胞增殖，進而促進大鼠黏膜修復，其機制是通過調控C-myc及Chk2表達水平，同時調控多胺信號通路。朱景茹等[34]對肝郁脾虛型CAG大鼠給予柴芍六君湯干預4周，結果表明，該方能明顯促進腺體萎縮、腸化的修復，其機制可能與調節C-myc、p53等基因的高表達相關。

5.2 激活NK6同源框蛋白3的表達 NK6同源框蛋白3(NK6 homeobox protein 3,NKX6.3)是一種腫瘤抑制基因，通過調節β-淀粉樣蛋白的含量和胃上皮細胞炎性病變來抑制胃黏膜萎縮。研究表明，NKX6.3是調控胃黏膜基因組DNA復制和修復的重要環節，對維持胃上皮細胞基因組穩定性有重要意義；NKX6.3的失活可能會激活癌基因，滅活抑癌基因，從而促進胃腫瘤的發展。田鋒亮等[35]動物實驗應用益胃消瘀顆粒干預CAG大鼠3個月，觀察大鼠胃黏膜病理形態的改善情況，結果顯示，給藥劑量越高黏膜萎縮、腸化程度越輕，提示該藥對胃黏膜病理狀態的逆轉有意義，作用機制是通過調節NKX6.3水平，調控Sox2、Cdx2表達相關。

6 調控胃腸激素

胃泌素(Gastrin,GAS)和生長抑素(Somatostatin,SS)均為胃腸道多肽激素，主要由消化道內分泌細胞和神經元釋放。生長抑素是一種多肽類抑制激素，可有效抑制胃泌素、胃酸及組胺分泌，遏制腫瘤生長。GAS由胃竇及十二指腸黏膜的G細胞合成、釋放，以誘導ECL細胞分泌組胺，并激活H2組胺受體以進一步調控胃酸分泌。因此可以通過調控GAS、SS的表達水平，進一步強化胃黏膜的保護機制，改善胃腸動力，達到防治CAG癌變的目的。

7 小 結

中醫藥通過辨證論治手段，靈活施治，能夠提升HP的根除率；通過調節炎癥因子、介導炎癥信號通路等方式改善炎癥微環境，從而減輕炎癥反應；通過調控細胞增殖與凋亡、調節癌性基因表達等方式修復胃黏膜損傷，阻斷胃黏膜病變向胃癌發展；還可以調控胃腸激素，加強胃黏膜的防御機制。CAG的炎-癌轉化“慢性胃炎→萎縮性胃炎→萎縮性胃炎伴腸化→異型增生→胃癌”被公認為經典的炎-癌轉化模型，中醫藥對于CAG的治療臨床靶點多，不良反應相對較少，但由于CAG病理機制復雜，臨床表現多變，中醫藥治療周期長，且缺乏統一的辨證分型，因此，中醫藥防治CAG的缺點更值得我們重視。現階段，關于中醫藥防治CAG向胃癌轉變的研究以動物實驗類研究為多，缺少臨床大樣本及遠期療效的研究，且缺少對其研究結果的總結歸納。因此，往后應注重開展高質量、多元化的CAG“炎-癌轉化”機制的臨床研究，進一步挖掘中醫藥逆轉或延緩CAG的治療潛力。