清胰化積湯聯合介入化療栓塞治療晚期胰腺癌臨床研究

陳 娟，朱鳳婷，馮冬嬋，麥麗珍

(海南省中醫院，海南 海口 570203)

胰腺癌是一種臨床上常見的消化道惡性腫瘤，其五年生存率僅有3%左右，預后較差，給患者的生命安全帶來巨大威脅[1]。研究表明，胰腺癌早期癥狀并不典型，多數患者確診時已為中晚期，無法實施根治性手術，僅能使用非手術治療來延長生存時間[2]。目前，臨床上多采用中醫藥治療、放射性治療、生物靶向治療、介入化療等非手術療法治療晚期胰腺癌，中醫藥結合介入化療為臨床常用方法[3]。臨床研究表明，單純介入化療栓塞治療胰腺癌敏感度較低，延長生存時間效果不顯著[4]。

中醫學指出，胰腺癌的發病機制為內有七情失調，外有毒邪入侵，臨床多表現為濕熱證，應以祛邪解毒、化濕散結為治則[5]。清胰化積湯由白芍、厚樸、延胡索、黃芪等多種中藥構成，具有扶正祛邪、理氣化瘀、清熱解毒之功，治療胰腺癌效果顯著[6]。研究指出，胰腺癌患者免疫抑制酸性蛋白(Immunosuppressive acidic protein，IAP)水平異常升高，與腫瘤的發展及預后關系密切[7]。研究表明，可溶性腫瘤壞死因子受體Ⅰ(Soluble tumor necrosis factor receptor Ⅰ，sTNFR Ⅰ)在肺癌、胰腺癌等多種實體瘤中顯著增加，其水平與腫瘤治療效果、惡性程度密切相關[8]。臨床研究表明，惡性腫瘤致死的重要原因為腫瘤浸潤轉移與新生血管生成，而堿性纖維母細胞生長因子(bFGF)與新生血管生成關系密切[9]。國內雖有研究[6]表明清胰化積湯治療胰腺癌效果顯著，但其聯合介入化療栓塞是否可提高患者生存率，改善IAP、bFGF及sTNFRⅠ水平目前尚無明確定論。鑒于此，本研究特選取醫院收治的92例晚期胰腺癌患者，期望為臨床治療晚期胰腺癌提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年3月至2019年2月醫院收治的92例晚期胰腺癌患者，以隨機數字表法分成研究組和對照組，各46例。對照組男25例，女21例；年齡42～79歲，平均(57.83±6.51)歲；TNM分期：Ⅲ期27例、Ⅳ期19例。研究組男22例，女24例；年齡43～80歲，平均(56.92±6.25)歲；TNM分期：Ⅲ期29例、Ⅳ期17例。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義，具有可比性(P>0.05)。

病例納入標準：符合《胰腺癌綜合診治指南(2018版)》[10]中胰腺癌的西醫診斷標準。符合《中藥新藥臨床研究指導原則》[11]中濕熱證的診斷標準。主癥：口渴不喜飲；發熱纏綿；上腹部脹痛或脹滿不適。次癥：便溏味重；口苦口臭；小便短赤或黃疸。脈數，舌紅苔膩或黃。TNM分期為Ⅲ-Ⅳ期；預計生存時間>3個月；均簽署知情同意書。排除標準：處于哺乳期或妊娠期；同時接受其他治療方式者；合并其他類型惡性腫瘤者；嚴重感染者；肝腎功能不全者；對本研究藥物過敏者。該研究已取得院內醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法 入院后，兩組均接受運動與飲食、健康教育等干預治療。

1.2.1 對照組：接受介入化療栓塞治療。患者仰臥在IGS 323i型數字血管造影機上，局部麻醉，經皮股動脈穿刺，接著把導管插入腸系膜動脈與腹腔動脈進行造影，并采集圖像，明確腫瘤的供血動脈，隨后通過微型導管超選到靶動脈開口，緩慢將化療藥物注入。尾部、胰體部的腫瘤可把導管定位在脾動脈開口位置，胰頭部的腫瘤可把導管定位在胃十二指腸動脈開口位置。化療藥物主要為5-氟尿嘧啶(靜脈注射，1次/d或隔日1次，1000 mg/次)、吉西他濱(批號：070901，靜脈滴注，1000 mg/次，每周1次，連續3周，休息1周，每4周重復1次)、順鉑(批號:5120391DB，靜脈滴注，80 mg/次，每4周1次)。以血管造影情況選擇明膠海綿顆粒(1 mm×1 mm×1 mm)實施腫瘤供血動脈栓塞，術后實施針對性的鞏固治療。每次間隔4周，共2次。

1.2.2 研究組：在對照組的基礎上接受清胰化積湯治療。清胰化積湯由白芍16 g，厚樸、延胡索、枳實、牡丹皮、柴胡各12 g，黃芪、梔子各10 g，生大黃9 g，郁金、焦神曲、焦山楂各15 g，蒲公英30 g組成。上述藥物加水1000 ml煎煮60 min，取汁400 ml，分別于早晚飯后服用，每日1劑，4周為1個療程，治療時間為2個療程。

1.3 觀察指標

1.3.1 中醫癥候積分：分別于治療前后評估上述主癥、次癥。次癥按照重度、中度、輕度、無分別記為3、2、1、0分；主癥按照重度、中度、輕度、無分別記為6、4、2、0分。計算中醫癥候總積分(27分)，分值越低表示癥狀越輕[11]。

1.3.2 腫瘤標志物：分別于治療前后抽取患者靜脈血4～5 ml，以轉速(3000 r/min)，半徑13 cm離心10 min，分離血清，通過化學發光免疫法測定糖類抗原199(CA199)、癌胚抗原(CEA)，通過Ficoll分離外周血單個核細胞，T淋巴細胞通過尼龍毛柱獲取，免疫磁珠孵育25 min，實施磁珠分離，得到自然殺傷T細胞(NKT)，NKT細胞含量通過FACSDiva軟件檢測，試劑盒均購自上海晶抗生物工程有限公司。

1.3.3 血清IAP、bFGF、sTNFRⅠ：分別于治療前后取上述血清，通過酶聯免疫吸附法測定血清IAP、bFGF、sTNFRⅠ水平，試劑盒購自武漢艾迪抗生物科技有限公司。

1.3.4 生活質量評分：治療前后分別采用卡氏功能狀態(KPS)[12]評分、生活質量評分表(QOL)[13]評分評估患者的健康狀況與生活質量。其中KPS分值0～100分，分值越低代表健康狀況越差；QOL包括身體功能、社會功能等，分值0～100分，分值越低代表生活質量越差。

1.3.5 不良反應及生存情況：參照參考文獻[14]，記錄兩組不良反應。從患者開始治療時開始隨訪，隨訪3年，統計兩組患者生存情況，以患者死亡或隨訪時間截止為終點事件。

1.4 療效標準 參照《臨床腫瘤內科手冊(第6版)》[15]評估治療效果。腫瘤標志物水平恢復正常，未出現新的病灶，非目標病灶與目標病灶消除記為完全緩解；腫瘤標志物水平明顯好轉、無新病灶，非目標病灶部分穩定或緩解，目標病灶明顯消除記為部分緩解；腫瘤標志物水平有所好轉，無新病灶，非目標病灶與目標病灶得到有效控制記為穩定；腫瘤標志物水平未好轉，有新病灶出現，非目標病灶與目標病灶呈現進展態勢記病變進展。總有效率為穩定、部分緩解及完全緩解的占比之和。

1.5 統計學方法 采用SPSS 25.0統計學軟件進行分析。計數資料以[例(%)]表示，采用卡方檢驗；計量資料以均數±標準差表示，采用t檢驗；P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者中醫癥候積分比較 見表1。治療后兩組中醫癥候積分均降低(P<0.05)，且研究組更低，差異具有統計學意義(P<0.05)。

表1 兩組患者中醫癥候積分比較(分)

2.2 兩組患者治療前后腫瘤標志物比較 見表2。治療后兩組CA199、CEA均降低(P<0.05)，且研究組更低；治療后兩組NKT均升高(P<0.05)，且研究組更高，差異具有統計學意義(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后腫瘤標志物比較

2.3 兩組患者治療前后IAP、bFGF、sTNFRⅠ比較 見表3。治療后兩組IAP、bFGF、sTNFRⅠ均降低(P<0.05)，且研究組更低，差異具有統計學意義(P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后IAP、bFGF、sTNFRⅠ比較

2.4 兩組患者生存生活質量比較 見表4。治療后兩組KPS評分、QOL評分均升高，且研究組更高，兩組比較差異具有統計學意義(P<0.05)。

表4 兩組患者生存生活質量比較(分)

2.5 兩組患者不良反應比較 見表5。兩組Ⅰ-Ⅳ級肝腎功能損害、胃腸道反應、骨髓抑制發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

表5 兩組患者不良反應比較[例(%)]

2.6 兩組患者生存情況比較 研究組生存率為32.61%，較對照組的13.04%高，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。

2.7 兩組患者臨床療效比較 見表6。研究組總有效率(67.39%)比對照組(47.83%)高，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。

表6 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

3 討 論

目前，胰腺癌的發病機制尚無明確定論，相關研究表明，長期飲酒、長期吸煙、慢性胰腺炎、糖尿病等與該病的發生關系密切[16]。介入化療栓塞目前已廣泛應用于治療晚期胰腺癌，臨床效果顯著，其可增加組織藥物濃度，彌補常規化療不足，可提高腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，然而單純介入化療栓塞的晚期生存率仍然不甚理想[4]。目前中西醫結合治療胰腺癌的研究報道較多，且療效尚佳，但中醫對胰腺癌的辨證分型較多，不同證型用藥存在一定差異[17-18]。中醫研究表明，胰腺癌歸屬于“癰疽”“伏梁”等范疇，多為氣不化水、肝脾兩傷、濕熱余毒互結、土敗木賊所致，該病的病機主要為內有七情失調，外有毒邪入侵，其中包括氣機不暢、飲食失節等，濕熱證為胰腺癌的常見證型，其主要治法為祛邪解毒、化濕散結[19]。清胰化積湯在臨床中主要用于扶正祛邪、理氣化瘀、清熱解毒，在胰腺癌中應用較廣[6]。

清胰化積湯由多種中藥組成，其中生大黃為君藥，具有清熱利濕、涼血祛瘀、瀉火解毒之功。厚樸、枳實、白芍為臣藥，厚樸可溫中燥濕、行氣消積，枳實可化痰消積、破氣除痞，白芍具有祛風除濕之功，三藥合用，共奏臟氣通暢、濕熱得瀉之功。郁金散可破血下氣、涼心熱，延胡索可用于治療氣中血滯，牡丹皮能夠使得瘀血留舍腸胃，三藥共奏活血化積之效。柴胡可疏肝解郁、和解退熱；黃芪可補肺養胃；蒲公英與梔子能夠助君藥清熱解毒，諸藥均為佐藥。焦神曲、焦山楂為使藥，具有開胃消食之功，諸藥合用共奏運脾化積之功。本研究結果顯示，治療后，研究組總有效率、KPS評分、QOL評分明顯高于對照組，研究組中醫癥候積分明顯比對照組低，提示清胰化積湯聯合介入化療栓塞治療晚期胰腺癌療效確切，可改善患者臨床癥狀。

臨床研究表明，CA199、CEA在診斷胰腺癌中具有較高的特異性與敏感性，是胰腺癌預后與化療效果的重要評估手段[20]。NKT細胞具有T細胞與NK細胞的雙重免疫活性，在胰腺癌抗腫瘤的免疫機制中發揮著重要作用[21]。本研究結果顯示，治療后，研究組CA199、CEA明顯低于對照組，而研究組NKT水平明顯高于對照組，提示清胰化積湯聯合介入化療栓塞可改善晚期胰腺癌患者腫瘤標志物水平，可能原因為清胰化積湯是依據患者癥候制定的藥方，可實現藥物的取長補短，并可直接對癥用藥，有助于改善患者腫瘤標志物水平。當胰腺癌發生時，巨噬細胞會釋放大量IAP，造成患者IAP水平顯著升高，造成患者免疫功能顯著降低[7]。sTNFRⅠ可抑制腫瘤壞死因子的活性，造成腫瘤壞死因子無法對靶器官發揮殺傷作用，其水平在胰腺癌患者中顯著增加[8]。已有研究表明，bFGF與惡性腫瘤預后、浸潤轉移等存在明顯相關性[9]。本研究結果顯示，治療后兩組IAP、bFGF、sTNFRⅠ均降低，且研究組更低，提示清胰化積湯聯合介入化療栓塞可改善晚期胰腺癌患者的免疫功能，這可能是研究組療效更佳的關鍵機制所在。現代藥理學研究表明，生大黃中大黃素能夠抑制血小板聚集，改善血液流變學與免疫功能，有助于胃腸黏膜與胰腺的血液灌注，可降低胰腺組織與血管內皮損傷[22]。有研究指出，牡丹皮、梔子等均可改善免疫功能，可抑制多種胰腺酶[23]。

本研究結果顯示，兩組不良反應發生率對比差異無統計學意義，且研究組生存率明顯高于對照組，提示清胰化積湯聯合介入化療栓塞治療晚期胰腺癌較安全，且預后良好，可能原因為牡丹皮、梔子等中藥可減慢腫瘤細胞的增殖分化速度，有助于改善患者病情。

綜上所述，清胰化積湯聯合介入化療栓塞治療晚期胰腺癌療效確切，可改善患者臨床癥狀、腫瘤標志物水平與免疫功能，提高患者生活質量，且安全性與預后較好。但介于本研究選取病例數有限，研究結果可能存在一定程度的偏倚，后續可擴大樣本量來深入分析清胰化積湯聯合介入化療栓塞治療晚期胰腺癌的臨床療效。