基于潛變量增長模型的直腸癌低位前切除患者術后癥狀發展軌跡研究

劉亞婷，謝玲女，蔣麗麗，陳秀云，吳婉英，李德川

浙江省腫瘤醫院(中國科學院基礎醫學與腫瘤研究所)，浙江杭州 310022

結直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，其中中低位直腸癌占70%～80%[1]。結直腸癌的發病率和死亡率分別位于惡性腫瘤中的第三位和第五位[2]。低位前切除術(low anterior resection，LAR)是治療中低位直腸癌常用的保肛手術方式之一，但25%～80%的患者會因直腸切除和腸道重建出現術后排便急迫、大便失禁、性功能障礙等癥狀，對患者造成負性影響[3-4]。本研究運用直腸癌LAR患者術后癥狀評估工具，通過潛變量增長建立模型，探究患者術后癥狀評分變化軌跡及影響因素，為制定針對性干預策略提供理論依據，以期提高直腸癌LAR患者術后生存質量。

1 對象與方法

1.1 研究對象

采用便利抽樣法，選取2019年7月至2020年6月在浙江省腫瘤醫院行LAR的直腸癌患者為研究對象。納入標準：經病理學檢查確診為直腸癌，腫瘤遠端距肛緣≤8 cm，術前檢查提示無遠處轉移；年齡18～75歲；首次手術，手術方式為LAR或LAR+保護性回腸造口；患者無意識障礙，能正常溝通。排除標準：合并心臟、腦、腎臟等臟器功能障礙或臟器損傷；正在參與其他臨床試驗且可能對本研究結果有影響；術后需輔助放化療。脫落標準：術中證實腫瘤外侵嚴重需聯合臟器切除；術后1年內腫瘤復發轉移或死亡者。本研究按癥狀評估量表[5]條目(共24個條目)的5倍計算樣本量，并考慮10%的無效率，刪除無效樣本后最終確定樣本量為122例。本研究所有患者知情并同意參與，且獲得中國科學院大學附屬腫瘤醫院倫理審查委員會批準，倫理審查批件號：IRB-2020-391號(科)。

1.2 研究工具

1.2.1一般資料問卷

自行設計一般資料問卷，包括人口學資料和疾病資料。人口學資料包括性別、年齡、教育程度、職業情況，疾病資料包括有無合并疾病、有無造口、有無新輔助放化療、DUCKs分期、吻合口距肛緣距離、腫瘤距肛緣距離。

1.2.2直腸癌LAR術后患者癥狀評估量表

該量表共24個條目，5個維度，包括一般癥狀、排便癥狀、排尿癥狀、性生活相關癥狀和社會心理癥狀[5]。所有條目均為正向題目，其中“勃起困難”條目由男性患者填寫，“性交痛”條目由女性患者填寫，采用Likert 4級評分法，“從不”0分、“有時”1分、“經?！?分、“總是”3分。量表總分0～69分，得分越高癥狀越嚴重?？偭勘淼腃ronbach’s α系數為0.79，內容效度指數為0.88。

1.3 資料收集方法

所有問卷均由經過培訓的研究者發放。4次發放時間分別為術后3個月(T1)、6個月(T2)、9個月(T3)、12個月(T4)。T1在患者術后第2次返院復查時發放，由研究者向患者告知本次調查的目的和主要內容，取得患者知情同意，現場發放問卷并檢查無漏項、錯填后當場回收。后續3次問卷調查由研究者通過電話聯系患者填寫，填寫完畢由研究者逐一核查問卷的真實性和完整性，剔除無效問卷。采用雙人錄入調查結果，保證資料錄入的準確性。4次調查共發放508份問卷，回收482份，有效回收率94.88%，刪除缺失數據等無效樣本后最終共納入122例患者。

1.4 統計學方法

采用Mplus 8.3軟件[6]對4次評估數據進行潛變量增長建模,分析LAR患者術后癥狀變化軌跡，通過比較模型擬合效果選取最優模型。通過均值、方差、協方差的估計值，分析初始值、增長速度和加速度的關系?；谧顑災Ｐ?，選取性別、年齡、教育程度、職業情況、有無合并疾病、有無造口、有無新輔助放化療、DUCKs分期、吻合口距肛緣距離和腫瘤距肛緣距離作為時間不變協變量，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

本研究122例患者中男86例(70.49%)，女36例(29.51%)；年齡(59.04±9.92)歲；教育程度：文盲30例(24.59%)，小學38例(31.15%)，初中34例(27.87%)，高中及以上20例(16.39%)；職業情況：體力勞動100例(81.97%)，腦力勞動14例(11.48%)，無業/退休8例(6.56%)。

2.2 直腸癌LAR術后患者癥狀發展趨勢

直腸癌LAR患者社會心理癥狀發展呈線性下降趨勢，其他4個維度和癥狀總分發展軌跡為非線性二次增長趨勢，見圖1。

圖1 直腸癌LAR術后患者癥狀發展趨勢

2.3 直腸癌LAR術后患者癥狀的潛變量增長模型

對直腸癌LAR術后患者癥狀評估量表總分及維度構建潛變量增長模型，分別擬合了線性模型和非線性模型，綜合比較各項擬合指標結果表明：一般癥狀、排便癥狀、排尿癥狀、性生活相關癥狀維度及癥狀總分中非線性增長模型更接近可接受限值，而社會心理癥狀以線性模型為較優模型，模型擬合優度參考指標見表1，模型的擬合指標均達到參考標準，模型解釋度良好。模型擬合參數估計見表2。從表2的截距方差估計值可以看出患者在一般癥狀、排尿癥狀、社會心理癥狀和癥狀總分的初始值存在顯著個體差異。一般癥狀、社會心理癥狀和癥狀總分總體發展為顯著下降趨勢(斜率均值估計值)，性生活相關癥狀的總體發展為顯著上升趨勢，僅一般癥狀和癥狀總分的下降速度存在個體差異(斜率方差估計值)。一般癥狀二次發展(二次項的均值)總體呈顯著上升趨勢，且上升速度存在顯著個體差異(二次項方差)；排便癥狀和性生活相關癥狀二次發展總體呈顯著下降趨勢。一般癥狀的初始值越高，二次發展時癥狀越重，二次發展隨時間變化速度減慢，且顯著相關。

2.4 直腸癌LAR術后患者癥狀的時間不變協變量增長模型

對5個維度和癥狀總分構建時間不變潛變量增長模型，具體模型見圖2、圖3，模型參數估計見表3。從表3可以看出，腫瘤距肛緣距離對一般癥狀有負性影響，距離越近，癥狀越重；性別對性生活相關癥狀有正性影響(女性=0，男性=1)，男性患者性生活相關癥狀比女性嚴重。有無新輔助放化療對一般癥狀的變化速度有正性影響(無=0，有=1)，有新輔助放化療的患者隨時間變化一般癥狀的發展速度越快。年齡越大的患者性生活相關癥狀總體發展速度比年齡小的慢，但二次發展速度比年齡小的快；有合并疾病的患者(無=0，有=1)，性生活相關癥狀總體發展速度比無合并疾病的患者快，但二次發展速度比無合并疾病的患者慢。

表1 模型擬合優度參考指標

表2 直腸癌LAR術后患者癥狀的潛變量增長模型參數估計

圖2 時間不變線性潛變量增長模型 圖3 時間不變非線性潛變量增長模型

表3 時間不變協變量對直腸癌LAR術后患者癥狀增長趨勢參數的影響

表3(續)

3 討論

3.1 本研究結果特征分析

低位直腸癌的主要治療方式之一是LAR。朱漢建等[7]研究表明，低位直腸癌保肛患者術后1～6個月總體癥狀會隨著時間的推移而減少，對生活質量有改善。高加勒等[8]研究表明，LAR患者術后第1個月生活質量明顯惡化，3～6個月內能得到改善，1年左右穩定。本研究基于潛變量增長模型，同時關注因子平均值和方差，更深層次探索相同或不同潛類別下個體的方差和協方差變異性，分析癥狀初始值、增長速度和加速度的關系，捕捉癥狀軌跡的發展趨勢。研究結果顯示，LAR患者術后總體癥狀縱向變化軌跡是非線性下降趨勢，術后3～9個月為持續下降階段，在下降到術后9個月時出現二次增長，可能與疾病治療周期結束，患者回歸生活及工作崗位，面對不同的情境出現新挑戰、新困難有關。術后9個月為癥狀管理的焦點時間段，醫護人員在這之前對患者出現的癥狀進行有效、針對性的控制，能否延緩癥狀軌跡二次增長的時間以及降低二次增長的癥狀嚴重程度，值得探索與研究。但由于研究時長有限，術后12個月以上患者癥狀發展軌跡尚未追蹤。

3.2 排便癥狀和性功能相關癥狀是LAR患者術后12個月內癥狀管理的重點

Pieniowski等[9]和Li等[10]的研究顯示，55%的LAR患者術后會出現排便功能障礙和性功能障礙，與本研究結果相似，且排便癥狀和性功能障礙癥狀無顯著個體差異，可能是手術引起的組織和神經損傷，導致直腸儲便能力和神經感覺減弱，從而引發排便障礙和性功能障礙[11]。

3.2.1排便癥狀管理

Chinock等[12]研究顯示，腸道功能會隨著時間推移顯著改善，年齡、性別和新輔助放化療是影響LAR患者術后腸道功能的主要因素。本研究結果顯示，排便癥狀在術后3個月最嚴重，雖然整體仍呈下降趨勢，但在術后9個月降至最低并出現二次增長趨勢，二次增長幅度較小，影響二次增長速度的主要因素是年齡，年齡越大的患者二次增長速度越慢。為降低低位直腸癌保肛患者術后吻合口漏的發生率，目前低位直腸癌保肛手術的主要術式為LAR+預防性造瘺術[13]，患者于術后3～6個月將造瘺口回納，重新建立腸道連續性，然而造瘺口遠端結腸段曠置越久，術后發生腸道功能障礙的概率越高[12]，因此臨床上回納時間一般在術后3個月左右。由于造瘺口遠端結腸長期曠置，腸道內部微生物環境改變，在重新建立連續性后會發生腹瀉、大便難以控制等排便癥狀[14]，故術后3個月為排便癥狀最嚴重的時間段。本研究中患者排便癥狀會在術后9個月出現二次增長，可能因為術后9個月飲食逐漸較前豐富，甚至回歸到術前飲食結構，腸道需要一段時間適應。而年輕患者由于治療結束后需要重返工作崗位，工作餐食無法如居家飲食一般個性化定制，使腸道更加敏感難以適應，加重排便癥狀。

3.2.2性生活相關癥狀管理

Torrijo等[15]研究顯示，術前有性生活的男性患者占62%，術后6個月有性生活的男性患者占67.4%，術后12個月降至55.6%，且勃起功能指數呈持續下降趨勢，其中新輔助放化療是影響男性患者術后6個月性功能障礙的獨立危險因素；手術對女性患者性生活影響較男性患者小，術前有性生活的女性患者占48.6%，術后6個月降至30.6%，術后12個月升至42.9%，接近術前比例，且女性性功能指數呈持續上升趨勢。本研究結果顯示，術后性功能障礙存在顯著個體差異，患者在術后6個月時性功能障礙最嚴重，往后持續下降，且性別是影響性生活障礙個體差異的主要因素之一，男性患者較女性患者嚴重。但影響患者性生活發展速度的主要因素是年齡和合并疾病，年齡越大的患者性生活相關癥狀總體發展速度更慢，但術后6個月以后性生活相關癥狀下降的更快。有合并疾病的患者性生活相關癥狀發展更快，術后6個月以后恢復的更慢，無合并疾病的患者卻相反。分析原因可能是因為術后3個月內患者因疾病和造口袋困擾無心關注性生活，術后6個月時大部分治療結束，患者開始嘗試性生活，所以癥狀評分上升。由于生理結構不同，男性骨盆結構狹窄，自主神經相對較難保存，自主神經損傷容易導致勃起功能障礙，所以癥狀較女性嚴重。受激素水平的影響，年齡越大的患者性欲望較小，性生活較少[16]，故性生活相關癥狀發展較慢，術后6個月性生活相關癥狀恢復的更快可能與長期失敗的性生活導致性欲望更低從而性生活減少，外顯為性生活相關癥狀改善。

3.3 重視LAR患者術后癥狀軌跡發展的影響因素并提前采取干預措施

LAR患者術后癥狀的恢復是緩慢過程，醫護人員應關注不同維度癥狀的發展軌跡，重視動態評估，重點關注對癥狀嚴重程度有顯著影響的變量，盡早預防和積極干預，使患者盡快恢復。新輔助放化療可以提高局部進展期低位直腸癌患者的保肛率。但鄭岷江等[17]研究顯示，有新輔助放化療的保肛患者術后生存質量低于無新輔助放化療的保肛患者。Ihn等[18]研究發現，腫瘤位置越低行LAR術后腸道功能障礙癥狀越重。Bakula等[19]研究發現，吻合口低的患者排便次數顯著增加，尿急頻率較高，固體、液體和氣體失禁更明顯，對尿布的需求更大。結合研究結果，醫護人員可在術前對患者進行預見性護理，通過心理疏導降低患者的焦慮、抑郁癥狀，促進患者康復。

3.4 局限性與展望

本研究僅對術后12月內的癥狀變化軌跡進行分析，沒有進行癥狀與生活質量相關性分析，缺乏癥狀對生活質量影響的說服力，未來研究會延長隨訪時間，同步進行生活質量的調查。同時，低位直腸癌癥狀干預的手段和方法也值得醫護人員深入研究與探討。