阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林治療糖尿病 并發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的效果研究

張國(guó)強(qiáng)

（澄邁縣人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，海南 澄邁 571900）

糖尿病是一種因胰島素分泌不足、胰島素利用障礙引起的代謝紊亂性疾病，引起患者機(jī)體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化、斑塊破裂及血栓形成。目前，臨床常以降糖來(lái)控制糖尿病患者慢性并發(fā)癥的發(fā)生，但由于糖尿病患者高氧化應(yīng)激狀態(tài)，因此單純降糖治療并不能完全阻斷動(dòng)脈粥樣硬化的形成[1]。阿司匹林作為臨床血管病變的常用治療藥物，可通過(guò)抑制血小板聚集，改善動(dòng)脈粥樣硬化；而阿托伐他汀可通過(guò)增加肝臟細(xì)胞表面的低密度脂蛋白受體，增強(qiáng)低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）攝取及代謝，降低膽固醇水平，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展進(jìn)程[2]。臨床研究提出，將阿司匹林與阿托伐他汀共同作用于糖尿病并發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的臨床治療中，可進(jìn)一步降低血脂，穩(wěn)定斑塊，減少糖尿病所引發(fā)的心血管不良事件的發(fā)生[3]。基于此，本研究通過(guò)對(duì)比分析單獨(dú)應(yīng)用阿司匹林治療與其聯(lián)合阿托伐他汀治療糖尿病合并動(dòng)脈粥樣硬化的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年4月至2022年3月期間澄邁縣人民醫(yī)院收治的88例糖尿病并發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化患者，并以隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組、研究組（各44例）。對(duì)照組患者中男性23例，女性21例；年齡50～71歲，平均（61.23±8.11）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）23～27 kg/m2，平均（25.01±1.63） kg/m2；糖尿病病程3～21年，平均（9.53±1.22）年。試驗(yàn)組患者中男性22例，女性22例；年齡51～72歲，平均（62.43±8.24）歲；BMI 24～27 kg/m2， 平均（25.43±1.21） kg/m2；糖尿病病程4～22年，平均（9.49±1.01）年。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間可進(jìn)行比較。納入標(biāo)準(zhǔn)：與《中國(guó)2型糖尿病防治指南（基層版）》[4]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合，且經(jīng)血糖檢測(cè)顯示空腹血糖均＞ 7.0 mmol/L，餐后 2 h 血糖均＞ 11.1 mmol/L 者；頸動(dòng)脈、下肢動(dòng)脈顯示內(nèi)膜中層厚度（IMT） ＞ 1.2 mm者；近3個(gè)月內(nèi)未使用其他降脂藥物者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)本研究所用藥物（阿司匹林、阿托伐他汀）有過(guò)敏史者；活動(dòng)性肝病或不明原因轉(zhuǎn)氨酶異常者；合并全身嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷者等。本研究已通過(guò)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法在患者入院后，均予以其常規(guī)降糖治療，并制定合理的飲食方案及運(yùn)動(dòng)計(jì)劃。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者口服阿司匹林腸溶片（北京海王中新藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H13023461，規(guī)格：25 mg/片）治療，100 mg/次，1次/d，晚餐前服用。試驗(yàn)組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上口服阿托伐他汀鈣片[齊魯制藥（海南）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20193144，規(guī)格：20 mg/片）]治療，20 mg/次，1次/d，晚餐前口服。兩組患者均治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)①采集兩組患者治療前后空腹靜脈血5 mL并進(jìn)行離心制備血清（離心時(shí)間：10 min，離心轉(zhuǎn)速：3 000 r/min，離心半徑：13.5 cm），血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、LDL-C水平采用全自動(dòng)生化分析儀（迪瑞醫(yī)療科技股份有限公司，型號(hào)：CS-1200）檢測(cè)。②兩組患者治療前后頸動(dòng)脈斑塊厚度、頸動(dòng)脈IMT變化情況采用彩色多普勒超聲診斷儀（深圳開立生物醫(yī)療科技股份有限公司，型號(hào)：E5 Exp）檢測(cè)。③采集血液與分離血清方式同①，采用硫代巴比妥酸法檢測(cè)兩組患者治療前后血清超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）水平，采用熒光法檢測(cè)血清脂質(zhì)過(guò)氧化物（LPO）水平。④治療期間對(duì)比兩組患者惡心嘔吐、皮膚瘙癢、腹部不適等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料均經(jīng)K-S法檢驗(yàn)及方差齊性檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布且方差齊，以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用[ 例(%)]表示，行χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血脂水平比較較治療前，治療后兩組患者血清TC、TG、LDL-C水平均顯著降低，試驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組血清；HDL-C水平顯著升高，試驗(yàn)組顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者血脂水平比較(mmol/L，±s)

表1 兩組患者血脂水平比較(mmol/L，±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇。

組別 例數(shù) TC TG HDL-C LDL-C治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 44 6.20±0.44 5.85±0.62* 2.22±0.38 1.83±0.12* 0.87±0.16 1.02±0.09* 3.56±0.47 2.64±0.32*試驗(yàn)組 44 6.32±0.49 4.34±0.31* 2.12±0.39 1.48±0.08* 0.88±0.15 1.24±0.11* 3.62±0.54 1.82±0.21*t值 1.209 14.450 1.218 16.098 0.302 10.268 0.556 14.211 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.2 兩組患者頸動(dòng)脈斑塊厚度、頸動(dòng)脈IMT水平比較較治療前，治療后兩組患者頸動(dòng)脈斑塊厚度、頸動(dòng)脈IMT均縮小，且試驗(yàn)組顯著小于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者頸動(dòng)脈斑塊厚度、 頸動(dòng)脈IMT水平比較(cm，±s)

表2 兩組患者頸動(dòng)脈斑塊厚度、 頸動(dòng)脈IMT水平比較(cm，±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。IMT：內(nèi)膜中層厚度。

組別 例數(shù) 頸動(dòng)脈斑塊厚度 頸動(dòng)脈IMT治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 44 0.21±0.01 0.12±0.01* 0.12±0.03 0.10±0.02*試驗(yàn)組 44 0.21±0.02 0.09±0.01* 0.12±0.01 0.08±0.01*t值 0.000 14.071 0.000 5.933 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者血清SOD、MDA、LPO水平比較較治療前，治療后兩組患者血清SOD水平顯著升高，試驗(yàn)組顯著高于對(duì)照組；血清MDA、LPO水平均顯著降低，試驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血清SOD、MDA、LPO水平比較(±s)

表3 兩組患者血清SOD、MDA、LPO水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。SOD：超氧化物歧化酶；MDA：丙二醛；LPO：脂質(zhì)過(guò)氧化物。

組別 例數(shù) SOD(U/L) MDA(mmol/L) LPO(μmol/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 44 71.22±8.91 78.91±10.30* 5.44±1.53 3.91±0.73* 5.43±1.41 4.53±0.90*試驗(yàn)組 44 70.43±8.72 84.34±9.22* 5.72±1.41 2.62±0.72* 5.71±1.03 3.72±0.71*t值 0.420 2.606 0.893 8.346 1.064 4.687 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較兩組患者惡心嘔吐、皮膚瘙癢、腹部不適等不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[ 例(%)]

3 討論

糖代謝與脂代謝異常是導(dǎo)致糖尿病并發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的重要因素，由于糖尿病患者機(jī)體長(zhǎng)期處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，其體內(nèi)大分子氧化產(chǎn)物增多，破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，造成脂質(zhì)浸潤(rùn)，最終形成動(dòng)脈粥樣硬化。因此，臨床治療糖尿病并發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化患者應(yīng)以調(diào)節(jié)血脂，穩(wěn)定或減少動(dòng)脈硬化斑塊，降低氧化應(yīng)激水平為主。阿司匹林通過(guò)刺激血小板膜蛋白乙酰化，對(duì)血小板膜受體進(jìn)行抑制，進(jìn)而控制血小板聚集；此外，其還能夠?qū)Φ鞍踪|(zhì)體外非酶糖基化進(jìn)行抑制，進(jìn)而抑制糖尿病患者心血管不良事件的發(fā)生[5]。

羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶是一種肝臟組織中對(duì)膽固醇生成起關(guān)鍵作用的酶，而阿托伐他汀可通過(guò)抑制其活性，以起到減少膽固醇含量、降低血脂的作用，從而達(dá)到改善動(dòng)脈粥樣硬化的目的[6]。本研究中，兩組患者分別經(jīng)單純阿司匹林與其聯(lián)合阿托伐他汀治療后，較對(duì)照組，試驗(yàn)組患者血清TC、TG、LDL-C水平均顯著降低，血清HDL-C水平顯著升高，從而證明了加用阿托伐他汀對(duì)糖尿病并發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)行治療，可進(jìn)一步改善患者機(jī)體血脂水平，更利于抑制動(dòng)脈粥樣硬化病情進(jìn)展。

頸動(dòng)脈斑塊厚度、頸動(dòng)脈IMT水平均能對(duì)早期動(dòng)脈粥樣硬化病情進(jìn)行反映，有研究表示，頸動(dòng)脈IMT水平每增厚0.1 mm，其發(fā)生卒中的概率即可增加1.8倍[7]，該研究通過(guò)觀察這兩項(xiàng)指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后試驗(yàn)組患者頸動(dòng)脈斑塊厚度、頸動(dòng)脈IMT水平均顯著小于對(duì)照組，表明阿托伐他汀結(jié)合阿司匹林可縮小糖尿病并發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化患者頸動(dòng)脈斑塊厚度、頸動(dòng)脈IMT。這可能與阿托伐他汀通過(guò)保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，控制機(jī)體內(nèi)炎癥因子的紊亂，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖和凋亡，降低基質(zhì)金屬蛋白酶水平，從而阻礙頸動(dòng)脈粥樣硬化的形成有關(guān)。

研究證實(shí)，若未進(jìn)行及時(shí)、有效的治療糾正糖尿病并發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化患者機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，可能會(huì)導(dǎo)致發(fā)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而擴(kuò)大應(yīng)激反應(yīng)程度，出現(xiàn)惡性循環(huán)，降低胰島素傳導(dǎo)通路活性，產(chǎn)生胰島素抵抗[8]。而本研究中，較對(duì)照組，治療后試驗(yàn)組患者血清SOD水平顯著升高；血清MDA、LPO水平均顯著降低，表明阿托伐他汀結(jié)合阿司匹林可使糖尿病并發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化患者機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)得以緩解，利于患者預(yù)后的改善。究其原因?yàn)椋⑺酒チ质且环N可刺激血小板內(nèi)部環(huán)氧化酶乙酰化，并使環(huán)氧化酶失活的非選擇性環(huán)氧化酶抑制劑，從而抑制血栓烷A2的生成，阻礙前列腺素向花生四烯酸的轉(zhuǎn)化，對(duì)炎癥介質(zhì)的生成進(jìn)行抑制，進(jìn)而擁有抗炎、鎮(zhèn)痛的作用；而阿托伐他汀可激活一氧化氮合成酶活性，通過(guò)異戊二烯通路，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞還原型輔酶Ⅱ（NADPH）氧化酶依賴性氧自由基的形成產(chǎn)生抑制，改善內(nèi)皮功能，抑制氧自由基產(chǎn)生，起到拮抗炎癥應(yīng)激反應(yīng)的作用；此外，其還可通過(guò)抑制LDL-C氧化修飾，發(fā)揮抗氧化作用，能夠儲(chǔ)存、轉(zhuǎn)運(yùn)、清除過(guò)氧化物質(zhì)[9]。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組患者惡心嘔吐、皮膚瘙癢、腹部不適等不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這進(jìn)一步說(shuō)明阿托伐他汀的安全性較好。阿托伐他汀通過(guò)阻礙3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A還原酶合成來(lái)發(fā)揮其調(diào)節(jié)血脂的作用，從而影響肝細(xì)胞膽固醇的合成和儲(chǔ)存，其在機(jī)體中的吸收率、功能性生物利用度及排泄率均較高，因此不良反應(yīng)較少[10]。同時(shí)，臨床需注意的是，由糖尿病導(dǎo)致的動(dòng)脈粥樣硬化還需進(jìn)行飲食控制，避免使用甜食，控制高脂肪、高膽固醇食物的攝入，適量攝入高纖維食物，少量 多餐。

綜上，阿托伐他汀結(jié)合阿司匹林可進(jìn)一步降低糖尿病并發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化患者血脂，減少頸動(dòng)脈斑塊厚度、頸動(dòng)脈IMT的基礎(chǔ)上，緩解患者機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)，且不會(huì)增加患者的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，值得在臨床上廣泛推廣使用。