ProGRP水平變化率在預測廣泛期小細胞肺癌一線化療療效中的價值

孫潔 欽志泉 盧麗琴 胡曉 周紅英 朱秀明 洪譽鵬 李曉藝 楊胡娟 趙同偉

小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）發病率低但惡性程度很高[1]。約2/3患者在初診時已處于廣泛期[2]。目前廣泛期SCLC患者治療手段主要是以化療為主的綜合治療模式，中位總生存期（overall survival，OS）為8～12個月左右[3]。臨床中及時準確評估患者化療療效對后續方案制定有重要意義。實體瘤療效評價標準1.1（response evaluation criteria in solid tumours，RECIST 1.1）是目前臨床常用的實體瘤療效評價體系[4]。該體系以影像學評估為主要評估方式，對于不可評價病灶如溶骨性骨轉移、惡性漿膜腔積液、難以確定腫瘤范圍如存在肺腫瘤鄰近肺不張等的患者，療效評估則存在缺陷。

近年來腫瘤標志物已廣泛應用于腫瘤的早期診斷，其對腫瘤的療效監測及預后預測也是目前研究的熱點。研究發現胃泌素釋放肽（gastrin-releasing peptide，GRP）可以促進SCLC生長、間接反映SCLC腫瘤負荷，但GRP在血液中非常不穩定，無法在臨床中廣泛應用[5]。胃泌素釋放肽前體（progastrin-releasing peptide，ProGRP）在外周血中易于檢測到，其水平高低可以反映GRP的表達水平[6]。有研究發現ProGRP可作為SCLC患者化療療效監測的首選標志物[7-11]，但是化療前后ProGRP水平變化對化療療效的預測價值研究很少。本研究旨在探討廣泛期SCLC患者2周期一線化療前后ProGRP水平變化率與療效的關系，并分析其對化療療效的預測價值。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2016年4月1日至2021年6月30日在浙江省人民醫院治療的廣泛期SCLC患者68例，其中男63例，女5例；年齡43～82（64.09±8.13）歲；接受依托泊苷+順鉑（EP）方案一線化療55例，依托泊苷+卡鉑（EC）方案12例，伊立替康+順鉑（IP）方案1例。納入標準：（1）經組織病理學或細胞學診斷明確的廣泛期SCLC；（2）既往未曾行抗腫瘤治療；（3）接受含鉑一線化療方案化療2周期及以上；（4）臨床資料完整且未失訪。排除標準：（1）化療未達到2周期；（2）病例資料不完整或失訪；（3）出現腦轉移；（4）患其他影響ProGRP數值的疾病如慢性腎衰竭等。本研究經浙江省人民醫院醫學倫理委員會審批通過，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 檢測方法及分析指標 收集患者化療前1周內、化療第3周期前1周內的血液標本并分離血清，采用羅氏公司Cobas e602全自動電化學發光免疫分析儀檢測血清ProGRP水平。本研究規定ProGRP水平變化率=（2周期化療后血清ProGRP水平-化療前血清ProGRP水平）/化療前血清ProGRP水平×100%。收集患者性別、年齡、體重變化、吸煙情況、美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況（performance status，PS）評分、化療方案及ProGRP水平變化率等指標用于分析其對療效的預測價值。

1.3 療效評價 采用RECIST 1.1評價體系評價療效，療效分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、穩定（stable disease，SD）及進展（progressive disease，PD），其中CR+PR+SD=疾病控制（disease control，DC）[4]。 客 觀 緩 解 率（objective response rate，ORR）為CR和PR患者所占比例；疾病控制率（disease control rate，DCR）為CR、PR和SD患者所占比例?；熐?周內、化療第3周期前1周內分別進行影像學檢查來評價一線化療后的療效，并根據療效將患者分為DC組和PD組。

1.4 統計學處理 采用SAS 9.0統計軟件。符合正態分布的計量資料以表示；不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。應用廣義線性模型和線性趨勢檢驗分析ProGRP水平變化率與患者療效之間的關系，采用ROC曲線評估血清ProGRP水平變化率預測患者化療療效的效能。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效評價 68例患者經2周期化療后，療效評價為PD 11例，SD 12例，PR 45例，ORR為66.2%，DCR為83.8%。2周期化療后DC組57例，PD組11例。

2.2 DC組和PD組患者臨床特征比較 PD組患者ProGRP水平變化率明顯高于DC組，男性比例低于DC組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；而兩組患者年齡、吸煙情況、體重下降、ECOG PS評分和化療方案比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。PD組的ProGRP水平變化率明顯高于DC組（P＜0.05），見圖1。

圖1 DC組和PD組患者血清ProGRP水平變化率比較

表1 DC組和PD組患者臨床特征比較

2.3 血清ProGRP水平變化率與一線化療療效的關系 根據患者ProGRP水平變化率的中位值將患者分為ProGRP水平變化率小于分界值（-59.2%）組和ProGRP水平變化率大于分界值組。ProGRP水平變化率小于分界值組有1例PD患者，ProGRP水平變化率大于分界值組有10例PD患者，這些患者化療療效很差，在用藥的過程中，病情繼續表現為PD。在調整性別混雜因素后，發現血清ProGRP水平變化率與患者的化療療效PD呈正相關。ProGRP水平變化率越高，化療療效越差（OR=13.13，95%CI：2.85～60.47，P＜0.01），見表2。血清ProGRP水平變化率與化療療效之間的線性關系如圖2所示，基于局部加權（loess法）回歸模型可以看出ProGRP水平變化率與化療療效PD呈明顯的正相關關系。

圖2 血清ProGRP水平變化率與療效PD的關系

表2 血清ProGRP水平變化率與一線化療療效的關系

2.4 血清ProGRP水平變化率預測患者化療療效的效能 ProGRP水平變化率預測患者化療療效的AUC為0.925，P＜0.01，見圖3。預測化療療效的ProGRP水平變化率最佳閾值為18.07%，此時敏感度為0.818，特異度為0.983，陽性預測值為90.00%，陰性預測值為96.55%。

圖3 ProGRP水平變化率預測患者化療療效的ROC曲線

3 討論

近年來，廣泛期SCLC一線治療模式為以鉑類為基礎聯合依托泊苷或伊立替康化療，聯合細胞程序性死亡-配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）免疫治療可一定程度提高患者生存時間[12]。雖然60%～80%患者對一線化療敏感，但大多數敏感患者也不可避免地在一線治療后短時間內出現耐藥而PD，并且一線治療PD后的后線治療效果有限，中位OS僅為4～5個月[13-14]，因此及時有效地評估患者的化療療效對于廣泛期SCLC患者治療方案的調整以及預后評估尤為重要。對于目前實體瘤療效評價體系，RECIST 1.1版本有其存在的優勢與不足，不足之處在于對暫時不適合影像學檢查或病灶屬于不可評價病灶體系的患者不適用，因此研究者致力于找到新的療效評價方式可以有效預測患者的療效以彌補現有體系的不足。既往研究發現，與局限期患者相比，廣泛期SCLC患者的ProGRP水平明顯升高（P＜0.05），對于診斷SCLC的靈敏度高達90.6%,提示ProGRP水平高低可能與SCLC患者腫瘤負荷及分期相關，ProGRP水平越高提示腫瘤可能更具侵襲性從而預后較差[8,15]。相關研究也提示ProGRP水平與患者療效密切相關[10,16]，但是對于ProGRP治療前后水平變化率對預測療效價值的研究很少，值得進一步探討。本研究發現血清ProGRP水平變化率與患者化療療效PD呈明顯的正相關，對于預測患者化療療效具有較高的價值，這將為廣泛期SCLC化療后患者是否PD提供輔助評價依據。

本研究結果表明，ProGRP變化率和2周期化療后療效呈正相關，廣義線性模型結果表明ProGRP變化率是化療療效的獨立預測因子。本研究結果顯示，2周期一線化療后PD組患者血清ProGRP水平變化率明顯高于DC組患者。相關SCLC化療與ProGRP變化關系研究也有相同的結果[17-18]。Huang等[11]研究顯示122例SCLC患者一線2周期化療后療效評價為客觀反應（objective response，OR）或SD的患者ProGRP水平均較前明顯下降，而PD組水平較前明顯升高（均P＜0.05），提示ProGRP化療前后水平變化對患者療效監測具有潛在作用，但該研究未進一步采用ROC曲線明確ProGRP變化率評估療效的閾值。本研究廣義線性模型結果提示，廣泛期SCLC患者血清ProGRP水平變化率是患者化療療效的獨立預測因子，進一步線性趨勢檢驗分析發現血清ProGRP水平變化率與患者療效PD呈正相關。本研究結果提示，患者2周期化療后ProGRP水平變化率越高病情PD的可能性越大。Du等[19]研究也發現SCLC的影像學療效與ProGRP變化值有很強的相關性，研究顯示PD組患者ProGRP水平較化療前明顯升高，化療前后ProGRP水平變化可以預測患者化療療效。本研究及相關研究結果均顯示ProGRP水平變化率是化療療效的獨立預測因子，可以有效預測化療后療效，它可以為影像學療效評估提供有效的輔助評價信息。

在分析ProGRP水平變化率對患者化療療效的預測價值中，確定一個臨界值對臨床工作的意義是非常重要的。本研究ProGRP水平變化率評估化療療效的AUC為0.925，ProGRP水平變化率最佳閾值為18.07%，與臨床RECIST 1.1療效評價標準比較，其陽性預測值為90.00%，陰性預測值為96.55%，結果提示ProGRP水平變化率對化療療效有很好的預測價值。本研究結果說明2周期一線化療后，如患者的ProGRP水平變化率≥18.07%時，意味著患者療效評價可能為PD，需要調整治療方案，反之，則說明患者療效評價為DC，仍可延續當前治療方案。目前尚未見同類研究報道，既往的研究主要集中在研究ProGRP水平變化率預測影像學OR方面，結論和本研究相似。Li等[20]研究表明SCLC一線化療后療效OR的患者ProGRP水平在2個周期化療后顯著下降（P＜0.01），ProGRP水平變化率閾值為55.02%，其AUC為0.964。該研究與本研究ProGRP水平變化率可以預測患者療效的結論是相似的，其ProGRP水平變化率閾值與本研究相差較大，原因可能和該研究評價ProGRP水平變化率預測療效的終點是OR而本研究為PD有關。與該研究相比，本研究可為患者化療后是否PD提供輔助診斷信息，因而具有更強的臨床實用價值。

綜上所述，廣泛期SCLC患者ProGRP水平變化率可以有效預測患者化療療效，18.07%的變化率閾值可以幫助臨床醫師判斷患者一線化療2周期后是否出現影像學PD及后續是否需要調整治療方案。當然，本研究是一項單中心回顧性研究，可納入的符合條件患者人數較少，研究還存在一定局限性，未來需要開展前瞻性、多中心、大樣本研究確定更精準的ProGRP水平變化率閾值，以便更好地在臨床上應用。