早期胃癌內鏡切除術后根除幽門螺桿菌對異時性胃癌發病的影響研究

楊諾南 沈建偉 邵曉娜

近年來，內鏡下黏膜剝離術（enddoscopic submucosal dissection，ESD）、內鏡下黏膜切除術（endoscopic mucosal resection，EMR）等內鏡切除術已廣泛應用于早期胃癌（early gastric cancer，EGC）的治療中。內鏡治療后異時性胃癌（metachronous gastric cancer，MGC）的發生逐漸引起人們的重視。內鏡切除術雖然保留了胃，但與此同時也可能會增加未切除部分MGC發生的風險。1994年，WHO下屬國際腫瘤研究機構把幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）定義為胃癌的一級致癌物。Hp感染是胃癌發生的主要原因，可能導致淺表性胃炎、萎縮性胃炎、腸上皮化生及異型增生，這些改變可減少胃酸的產生，導致胃黏膜病理組織學改變和遺傳不穩定性并進一步增加胃癌的發病率[1]。Hp也被認為是胃癌發展級聯反應的病原體，因此，根除Hp是預防胃癌的有效措施。雖然有研究證實Hp感染與MGC的發生相關，但Hp根除對EGC在內鏡切除術后MGC的預防作用仍然存在爭議。為此，評估根除Hp對EGC在內鏡切除術后MGC發病的影響，有助于了解Hp治療的益處，并為臨床治療提供理論基礎，本文對此作一文獻綜述。

1 MGC的定義

EGC經內鏡切除術后通過食管胃十二指腸鏡檢查（esophagogastroduodenoscopy，EGD）檢測到的胃癌可能是胃新發病變、以前不可見的癌前病變或者是漏診病變，需要確定到底是其中哪一種。基于之前的普遍共識，在內鏡切除術后1年內檢測到的胃癌應被視為漏診的同時性胃癌[2]。MGC通常被定義為在ESD等內鏡切除術后超過1年被檢測到的遠離原始EGC位置的胃癌，并通過內鏡檢查及手術治療診斷的癌癥[3]。

2 內鏡切除術后MGC的發病率

內鏡切除術包括ESD、EMR，被廣泛用于治療EGC，尤其是ESD在合適的適應證下被認為是EGC的標準治療方法，無論病變大小或者是否存在潰瘍，均無淋巴結轉移風險[4]。在保留患者器官和維持生活質量方面具有顯著優勢。內鏡切除術在保留胃黏膜的同時，也會增加新腫瘤發生的風險，因為有胃癌病史患者的胃黏膜被認為比沒有胃癌病史患者的胃黏膜更具有遺傳易感性[5]。因此，也增加了發生MGC的潛在風險。一項研究報道EGC在內鏡切除術后MGC發生率為2.7%～15.6%[3]。另一項研究報道表明，在66個月中位隨訪期內，MGC發生率為9%；隨著時間的推移，MGC的累積發病率從5年的9.5%增加到10年的22.7%[6]。由此可見，MGC的發病率隨著時間的推移而增加，因此即使在內鏡切除術后，MGC仍有可能發生，故仍需繼續通過內鏡監測MGC的發生。大多數MGC在內鏡切除術后每年或半年1次的內鏡監測中被發現，并可以通過進一步的內鏡治療來作治愈性切除，具有良好的治療效果和愈后，因此EGC在內鏡切除術后應進行長期定期內鏡檢查，明確MGC發生的相關危險因素，制定風險分層和量身定制的內鏡監測計劃[3]，對于早期預防和篩查MGC是必不可少的。

3 MGC相關的危險因素

評估MGC相關的危險因素對預測預后和確定隨訪策略具有重要意義。MGC的危險因素眾多[7-8]。雖然各研究對于MGC危險因素的分析方法各不相同，但高齡、初始多發EGC和Hp持續性感染被認為是常見的危險因素[9]。患者的年齡越大，胃癌的潛在危險因素越大；Hp感染多灶性病變、病變部位及胃癌分化類型等被認為是EGC在內鏡切除術后發生MGC的獨立危險因素[10]；在這些因素中預防Hp感染是唯一可能降低MGC風險的可用干預措施[11]。雖然關于Hp是否是MGC發展的獨立危險因素仍有許多爭論，但多項薈萃分析得出結論，Hp根除可明顯降低MGC發生率[12]。

4 Hp根除對MGC的影響

2018年韓國的一項研究表明，根除Hp治療對減少MGC具有積極作用，根除Hp可將MGC的風險降低約50%[13]。其他系統評價和Meta分析也表明，根除Hp不僅可以減少MGC，還可以減少原發性胃癌[14-15]。由此可見，Hp根除可顯著降低MGC發生率，從而預防MGC的發生。基于這些發現，Hp根除療法已得到廣泛認可。

盡管如此，Hp根除對MGC的預防效果仍存在爭議。一項前瞻性研究報道，EGC在內鏡切除術后的3年中位隨訪期內，根除Hp并未降低MGC發生率[16]。另一項研究報道說，盡管在中位隨訪39個月后，根除Hp并不能預防異時性病變[17]。這種差異一部分歸因于隨訪期的差異，Hp的根除在長期隨訪期間（≥5年）比在短期隨訪期間更有可能預防MGC。另外一部分原因可能是這些研究都存在一些局限性，例如分析的分組、胃腺瘤的納入、Hp根除期參數、MGC的定義和內鏡切除方法等[18]。因此，有必要進一步了解Hp根除對于EGC在內鏡切除術后MGC發生的預防作用。

Hp感染引起的胃黏膜持續炎癥可促進癌變，使腫瘤生長速度加快或侵襲增強。有研究表明MGC發生率與胃黏膜萎縮程度密切相關，萎縮程度增加與MGC發生率增加有關[19]。一項薈萃分析發現根除病原體僅在致癌作用的早期階段阻止了MGC的發生，慢性炎癥不足以導致嚴重程度的萎縮，即顯著胃萎縮相比輕度胃萎縮發生MGC的可能性更高[15]。根除Hp可降低但不能完全消除MGC發生的風險[14]。較多研究表明，即使實施了根除Hp的治療，仍可發生MGC。最近的一項薈萃分析表明，Hp根除可減少EGC在內鏡切除術后5年外MGC的發生率，但在Hp根除后的前5年內仍有不少患者發生MGC[20]。早期發現對于胃癌的良好預后至關重要。因此，Hp根除后的危險分層及風險評估是有效監測高危人群的重要臨床方式。進一步的長期隨訪前瞻性研究可能有助于闡明根除Hp對EGC在內鏡切除術后MGC的預防作用。一項長期隨訪研究發現，Hp根除組和非根除組的Kaplan-Meier生存曲線在5年隨訪后逐漸分離。此后，Hp非根除組MGC的累積發病率線性增加，而Hp根除組在隨訪10年后達到平臺期，表明Hp根除組MGC的發病率呈下降趨勢[21]。這些結果與之前平均隨訪2年的結果有很大不同，之前的研究中顯示兩組之間MGC的發生率幾乎沒有差異[22]。由此可見，長期隨訪在評估Hp根除影響方面的重要性，每年或半年1次的內鏡監測才是合理的[23]。由于MGC的個體風險在患者之間可能有很大差異，因此應考慮風險分層和量身定制的隨訪計劃。長期的隨訪不僅有助于進一步研究Hp根除對于EGC在內鏡切除術后MGC的預防作用，也有助于MGC的早期發現、早期診斷、早期治療。

5 Hp根除對MGC的分子影響

有相關研究發現，Hp感染最終導致MGC的機制包括Hp誘導的萎縮性胃炎和腸上皮化生、DNA甲基化異常、上皮-間質轉化和胃癌干細胞[24]。有研究表明，Hp感染與胃黏膜中的高甲基化水平相關，胃上皮細胞中Hp感染誘導的異常DNA甲基化突變導致MGC的發生[25]。當存在活動性Hp感染時，會誘導異常DNA甲基化[26]。通過根除Hp可延緩或部分逆轉胃黏膜中的特定基因甲基化水平。從一些研究中發現，MGC患者的MSI、hMLH1和MOS甲基化水平比非MGC患者更高[27-28]。一項日本的多中心前瞻性隊列研究的5年隨訪報道miR-124a-3、EMX1和MKX6-1的高甲基化水平與發生MGC的風險增加相關[25]。另一項研究表明，microRNA-34b/c的異常甲基化是MGC風險的預測標志物[29]。因此，根除Hp可顯著降低慢性胃炎黏膜中的DNA甲基化水平，從而延緩或逆轉Hp誘導的MGC發生。研究表明，異常的DNA甲基化可能是MGC風險的替代標志物，也可能是MGC的潛在預測標志物[28,30-32]。對于部分人群，根除Hp可以預防MGC的發生，而對另一部分人來說，它只會降低風險，這種結果的差異取決于根除Hp后的危險分層及風險評估。對于EGC在內鏡切除術后的患者，通常需要根除Hp，然后進行MGC監測（即一級預防和二級預防相結合），因為即使在根除Hp后，患MGC的風險仍然很高。Hp誘導的持續高甲基化水平與MGC的發展有關，即使在根除Hp后，某些特定基因的高甲基化水平也可用于識別MGC的高風險患者。

6 Hp根除后MGC的臨床特征

Hp根除后可使發生MGC患者的胃黏膜發生一定變化，腫瘤內鏡特征也會發生改變，比如在內鏡形態上腫瘤會變得更加平坦，腫瘤的邊緣會覆蓋正常上皮或修復性上皮。經過對MGC較為緊密的隨訪，成功根除Hp后發生的MGC的主要特征是形態較小、為分化型。有研究顯示MGC腫瘤大小的中位數約為15 mm，通常位于胃的中部或下1/3處[33]。其中，97%的MGC是分化型EGC，其中90%局限于黏膜。據Yamamoto等[34]報道，成功根除Hp后MGC的平均直徑更小，Ki-67指數低于持續性Hp感染患者。

7 Hp根除對胃黏膜損傷逆轉的有限性

Hp根除治療的作用是阻止胃黏膜損傷的進展，通過阻止炎癥過程，促進炎癥的消退和胃炎的愈合，從而降低Hp感染時存在的胃癌風險。日本一項為期9.3年的縱向隊列研究報道顯示，通過血清胃蛋白酶原檢測評估，Hp陽性的輕度萎縮性胃炎患者根除Hp后癌癥發病率明顯降低。Hp持續感染者每年每十萬人的癌癥發病數為111例，而在Hp感染根除者中的癌癥發病數為69例。一項關于根除Hp對EGC在內鏡切除術后MGC發病率影響的研究證實，根除Hp可顯著降低輕度至中度萎縮性胃炎患者MGC的發生率。但是，在患有重度萎縮性胃炎的患者中沒有觀察到這種減少[21]。另一項回顧性臨床研究顯示，根除Hp與顯著降低MGC風險相關，尤其是在輕中度萎縮性和非萎縮性胃炎患者中，而不是在重度萎縮性胃炎和腸上皮化生患者中[35]。因此，Hp的根除可能可以逆轉輕度或中度的萎縮性胃炎，但是不能逆轉重度萎縮性胃炎和腸上皮化生。

8 根除Hp的最佳時機

根除Hp的時機通常被認為是決定癌癥治療是否成功以及根除Hp是否有益的關鍵因素。Hp感染會導致胃黏膜的進行性損傷，最終可能導致萎縮性胃炎、腸上皮化生，并迅速增加發生MGC的風險。Hp感染正是這種漸進性過程中最重要的危險因素，在決定如何處理患有輕度或非萎縮性胃炎的患者時，沒有認識到當前的組織學實際上是漸進過程的早期階段，隨后的變化在很大程度上是不可逆轉的。雖然，通過根除Hp可以預防或延緩進展，但與萎縮性胃炎相關的MGC只能部分逆轉[31]。這一現象符合“不可轉歸點（point of no return）”，即超過這個點后分子的變化是不可逆的，Hp的根除不再能預防MGC。Hp感染的個體在胃癌早期階段具有不同的基因組變化。Hp根除的時機不僅影響根除率，還影響MGC的發生率[36]。因此，當在永久性和廣泛性胃黏膜損傷發生之前，應該使EGC患者在內鏡切除術后盡早根除Hp從而預防MGC的發生。

9 小結

根除Hp可降低EGC患者在內鏡切除術后發生MGC的風險，因此建議所有感染Hp的患者都應根除Hp，在MGC高發地區的年輕人中最具成本效益。在輕度至中度萎縮性胃炎患者中，根除Hp可以延緩或部分逆轉胃黏膜中DNA甲基化水平，從而顯著降低發生MGC的風險，但對重度萎縮性胃炎患者中沒有這種變化。特定基因的高甲基化水平對于MGC的發生可起到預示作用。因此，認為根除Hp可以降低但不能完全消除MGC的發生風險，仍需長期、隨機、大規模、多中心的研究來驗證Hp的根除對于EGC患者在內鏡切除術后MGC發生的影響。