低容量聚乙二醇電解質散聯合首薈通便膠囊在慢性功能性便秘患者結腸鏡檢查腸道準備中的應用研究

田偉，田震，王一祺，徐振榮，袁妮妮

[山東大學齊魯醫院（青島） 1.肛腸中心；2.保健內分泌科，山東 青島 266000]

結腸鏡檢查是篩查和早期治療大腸癌的首選手段[1-2]，充分的腸道準備對于結腸鏡下結腸黏膜的可視化至關重要[3]。慢性功能性便秘（chronic functional constipation，CFC）是消化系統常見病，且被證實是腸道準備不足的獨立危險因素[4]。腸道準備不足可導致進鏡時間延長[5]，息肉或腺瘤檢出率降低[6]，不良事件風險增加，結腸鏡檢查不完全[7]等。迄今為止，口服4 L 聚乙二醇電解質散（polyethylene glycolelectrolyte solution，PEG-ELS）仍然是CFC 患者進行腸道準備的首選方案[8]。然而，該方案需要口服大量液體，味道也不佳，以上因素降低了患者的耐受性和依從性[9]。因此，有學者[9-11]嘗試聯合應用橄欖油、抗壞血酸（ascorbic acid，Asc）和蓖麻油（castor oil，CaO）等以減少PEG-ELS容量。雖然這些方案顯示出良好的耐受性，但清潔效果不佳。首薈通便膠囊（shouhui laxative capsule，SHLC）是從何首烏、蘆薈、決明子和枸杞子等中草藥中提取的一種新型中藥制劑。SHLC 在CFC 患者的臨床治療中取得了較好的療效，其作用機制可能與藥物成分刺激結腸蠕動有關，但能否改善CFC患者的腸道準備效果報道較少。本研究旨在探討與標準大容量聚乙二醇電解質散（4 L PEG-ELS）方案相比，低容量PEG-ELS聯合SHLC方案對CFC 患者結腸鏡檢查前腸道準備的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用單中心、觀察者盲法、隨機對照試驗方法，納入2021年1月-2021年12月在山東大學齊魯醫院（青島）門診或病房擬行結腸鏡檢查的CFC 患者282例，旨在評估SHLC聯合低容量PEG-ELS進行腸道準備的有效性和安全性。電子數據采集系統會將患者隨機分組，隨機化過程使用的隨機數字表由SPSS 23.0軟件生成。患者入組后，門診護士記錄所有符合條件的受試者的人口和臨床特征數據。為盡量減少偏倚，在結腸鏡檢查和數據統計分析過程中，醫生和統計人員是盲目的。在7 d 隨訪期間出現任何與檢查相關的不良事件的患者，需要在結腸鏡檢查后30 d進行門診隨訪。最終納入240 例患者。其中，80 例接受了SHLC+2 L PEG-ELS 方案，82 例接受了SHLC+3 L PEG-ELS 方案，78 例接受了標準容量4 L PEG-ELS方案。入組流程見圖1。3 組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 3組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data among the three groups

圖1 入組流程圖Fig.1 Flow chart of patient enrollment

1.2 納入和排除標準

納入標準：①年齡18～75 歲的男性和非妊娠女性；②癥狀均符合羅馬Ⅳ診斷標準：每周自發排便（spontaneous bowel movements，SBMs）≤3次，持續至少6 個月，且至少25%的SBMs 存在以下一項或多項表現：排便費力，干球狀便或硬便，排便不盡感，肛門梗阻感[12]。排除標準：①患有器質性便秘（包括結直腸手術史）、藥物性便秘（抗精神病藥、鈣拮抗劑、抑酸劑、阿片類藥物）、疾病相關便秘（糖尿病、甲狀腺功能減退癥、低鉀血癥、帕金森病、脊髓損傷等）者；②有心臟或肝腎功能不全，以及對何首烏制劑過敏或繼發肝功能不全病史者[13-14]。試驗設計和執行均遵循藥物臨床試驗質量管理規范和《赫爾辛基宣言》原則，并獲得山東大學齊魯醫院（青島）倫理委員會批準。

1.3 腸道準備

1.3.1 腸道準備藥物PEG-ELS（商品名：和爽，規格：137.15 g/袋，廠家：深圳萬和制藥有限公司）；SHLC（規格：0.35 g/粒，廠家：魯南厚普制藥有限公司）。

1.3.2 檢查設備奧林巴斯CV-260 SL電子胃腸鏡。

1.3.3 腸道準備方案充分告知患者腸道準備注意事項。檢查前3 d 開始進食不含食物色素的低纖維飲食，并在結腸鏡檢查前1 d 18 點后禁食，檢查前2 h 禁飲。結腸鏡檢查由兩位資深內鏡醫生進行，每位醫生都有超過1 000 次結腸鏡檢查及手術經驗。結腸鏡檢查均于上午完成。SHLC+2 L PEG-ELS 組在結腸鏡檢查前3 d 三餐后分別口服7 mg SHLC，檢查前1 d 20 點至22 點口服2 L PEG-ELS 溶液；SHLC+3 L PEG-ELS組在SHLC+2 L PEG-ELS組的基礎上，在檢查當天凌晨5 點至6 點額外口服1 L PEG-ELS；4 L PEG-ELS 組在結腸鏡檢查前1 d 20 點至22 點和檢查當天凌晨4點至6點分別口服2 L PEG-ELS溶液。

1.4 觀察指標

1.4.1 主要觀察指標應用波士頓腸道準備評分（Boston bowel preparation scale，BBPS）評估CFC患者結腸鏡檢查前各段結腸（右半結腸、中段結腸和左半結腸）的腸道清潔效果，各分段評分0～3 分，總分0～9 分。BBPS 總分≥6 分定義為腸道準備充分[15]。用梅奧耐受性問卷來衡量患者對腸道準備方案的耐受性。梅奧耐受性問卷主要包括兩個方面：患者耐受性和再次腸道準備的意愿。

1.4.2 次要觀察指標記錄首次排便時間、睡前排便次數、排便總次數、進鏡至回盲部時間、結腸鏡檢查完成率、息肉或腺瘤檢出率、再次結腸鏡檢查的意愿和睡眠質量。記錄所有與腸道準備和結腸鏡檢查有關的不良事件，如：腹痛、腹脹、惡心和嘔吐等。值得注意的是，任何在腸道準備之前存在的癥狀均不認為是不良事件。此外，本研究依據平均每周排便次數進行便秘評分，排便3次計1分，排便2次計2分，排便≤1次計3分。

1.5 樣本量計算

本研究為隨機對照試驗，干預組為SHLC-2 L PEG-ELS和SHLC-3 L PEG-ELS，對照組為4 L PEGELS。充分腸道準備率為主要結局指標，筆者通過預試驗結果和查閱大量相關文獻[5，8-11]，預計干預組和對照組的充分腸道準備率分別為80%、85%和90%，設雙側檢驗水準α=0.05，把握度為80%，利用PASS 13軟件計算得到總樣本量為255例。考慮失訪以及拒訪的情況（按10%計算），至少需要282 例，即每組至少包括94名研究對象。

1.6 統計學方法

應用SPSS 23.0 軟件進行統計分析。計數資料以例（%）表示，行Pearson χ2檢驗；計量資料以均數±標準差（-x± s）表示，3組間比較采用單因素方差分析，發現差異后的組間兩兩比較，采用LSD-t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3 組患者結腸鏡檢查前全程腸道準備完成率比較

SHLC+2 L PEG-ELS 組和SHLC+3 L PEG-ELS 組結腸鏡檢查前全程腸道準備完成率分別為95.0%和92.7%，明顯高于4 L PEG-ELS 組的83.3%，3組患者比較，差異有統計學意義（P=0.031）。

2.2 3組患者BBPS比較

SHLC+2 L PEG-ELS 組、SHLC+3 L PEG-ELS 組和4 L PEG-ELS 組BBPS 總分分別為（6.22±1.09）、（6.26±0.97）和（7.06±0.63）分，3 組患者比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。節段性BBPS 亞組分析顯示，3 組患者在左半結腸[（2.32±0.72）、（2.41±0.64） 和 （2.58±0.59） 分]、中段結腸[（2.18±0.83）、（2.26±0.76）和（2.44±0.81）分]和右半結腸[（1.67±0.71）、（1.72±0.67）和（2.23±0.66） 分]方面比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。BBPS 總分 ≥ 6 分的充分腸道準備率在SHLC+2 L PEG-ELS 組、SHLC+3 L PEG-ELS 組和4 L PEG-ELS 組中分別為83.7%、87.8%和91.0%，3 組患者比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 3組患者BBPS和充分腸道準備率比較Table 2 Comparison of BBPS and full bowel preparation rate among the three groups

2.3 3 組患者腸道準備耐受性和再次腸道準備意愿比較

梅奧耐受性問卷顯示，4 L PEG-ELS組中患者不耐受率明顯高于SHLC+3 L PEG-ELS 組和SHLC+2 L PEG-ELS 組，差異有統計學意義（P=0.007）（圖2A）；與4 L PEG-ELS 方案相比，更多患者愿意再次使用SHLC + 2 L PEG-ELS 和SHLC + 3 L PEG-ELS 方案進行腸道準備（P=0.021）（圖2B）。

圖2 梅奧耐受性評分問卷Fig.2 Mayo tolerability score questionnaire

2.4 3組患者排便情況比較

3組患者在服藥后首次排便時間和睡前排便次數方面比較，差異均有統計學意義（P=0.036 和P=0.035），但在總排便次數方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩兩比較發現：在首次排便時間方面，4 L PEG-ELS 組要晚于SHLC+2 L PEG-ELS 組和SHLC+3 L PEG-ELS 組，差異均有統計學意義（P=0.019 和P=0.037）；在睡前排便次數方面，SHLC+2 L PEG-ELS組和SHLC+3 L PEG-ELS組明顯多于4 L PEG-ELS組（P=0.038和P=0.018），但SHLC+2 L PEG-ELS 組和SHLC+3 L PEG-ELS 組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 3組患者排便情況比較 （±s）Table 3 Comparison of defecation among the three groups （±s）

表3 3組患者排便情況比較 （±s）Table 3 Comparison of defecation among the three groups （±s）

組別SHLC+2 L PEG-ELS組（n=80）SHLC+3 L PEG-ELS組（n=82）4 L PEG-ELS組（n=78）F值P值首次排便時間/h 1.87±0.40 1.89±0.66 2.46±0.44 6.64 0.036睡前排便次數/次4.61±0.74 4.63±0.67 3.67±0.83 6.69 0.035總排便次數/次6.58±0.95 6.72±0.79 7.01±1.09 3.38 0.185

2.5 3組患者結腸鏡檢查相關情況比較

3組患者進鏡至回盲部的成功率均較高，平均進鏡時間為8 min，41.7%的患者無異常發現；17.5%的患者確診結腸炎；分別有25.4%和15.4%的患者發現結直腸息肉和腺瘤；只有極少數（2.9%）的患者被診斷為惡性腫瘤。此外，SHLC+2 L PEG-ELS 組、SHLC+3 L PEG-ELS 組和4 L PEG 組中分別有71.3%、67.1%和51.2%的患者愿意在必要時再次重復結腸鏡檢查，差異有統計學意義（P=0.021）。見表4。

表4 3組患者結腸鏡檢查相關情況比較Table 4 Comparison of colonoscopy-related characteristics among the three groups

2.6 3組患者睡眠質量比較

3 組患者睡眠質量比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 3組患者睡眠質量比較 例（%）Table 5 Comparison of sleep quality among the three groups n （%）

2.7 3 組患者腸道準備藥物相關不良反應發生率比較

3 組患者惡心、嘔吐、腹痛和腹脹發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表6。

表6 3組患者藥物相關不良反應發生率比較 例（%）Table 6 Comparison of the incidence of drug-related adverse reaction among the three groups n （%）

3 討論

結腸鏡檢查是通過直接觀察結直腸黏膜狀況來進行疾病診斷和治療的重要手段，被公認為篩查結直腸癌及其癌前病變最有效的方式[16]。結腸鏡檢查的順利進行以及后期病變檢出的精確性，均有賴于結直腸黏膜的可視化程度，而后者又受到檢查前腸道準備質量的影響。高質量的腸道準備，不僅有助于疾病篩查和盲腸進鏡，還可減少重復檢查次數，縮短檢查時長，降低不良事件發生率，減輕患者不適[17]。此外，相關研究[18]發現，腸道準備質量差增加了腺瘤漏診率。

CFC是導致腸道準備質量差的一個重要且常見的風險因素[19]。在世界范圍內，2.0%～28.0%的人群患有CFC[20]。且50歲以后，CFC的患病率持續上升，這正是大多數患者主動預約結腸鏡檢查以篩查結直腸癌的年齡。ANDERSON 等[19]使用盲腸進鏡時間作為結腸鏡檢查技術難度的衡量標準，結果發現：男性CFC患者需要更長時間到達盲腸的可能性是非CFC患者的6.3 倍。優化CFC 患者的腸道準備，可能會降低操作難度并改善黏膜的可視化程度。AGRAWAL 等[21]認為，CFC是腸道準備不充分的一個預測因素，但如何處理沒有提出明確建議。鑒于腸道準備不充分的相關變量較多，以及黏膜可視化不良造成的大量成本，優化CFC 患者腸道準備至關重要。本研究中，SHLC+2 L PEG-ELS 組、SHLC+3 L PEG-ELS 組和4 L PEG 組的充分腸道準備率分別為83.7%、87.8%和91.0%，3組患者比較，差異無統計學意義（P=0.383）。

4 L PEG-ELS是腸道準備的標準方案。結腸制劑長期以來一直受到患者耐受性差的限制，主要歸因于其容量較大。因其口感不佳和/或不耐受，常導致結腸準備不充分，甚至超過1/3 的患者無法完成全程腸道準備，導致病灶遺漏。一項Meta 分析[22]結果顯示，CFC 患者接受磷酸鈉（sodium phosphate，NaP）進行腸道準備的成功率是PEG-ELS 的1.87 倍，并且NaP具有更好的耐受性。但NaP對患者存在潛在的不良影響，一方面是在老年患者中易出現磷酸鹽腎病；另一方面，REUMKENS 等[23]報道，17.2%的患者在使用NaP 進行腸道準備后會出現低鉀血癥，而服用PEG-ELS 的患者，低鉀血癥的發生率為4.8%；并且與PEG-ELS相比，服用NaP后血鉀降低的幅度較大。這些報道均不支持NaP常規用于腸道準備。

近期多項研究[9-11]報道了橄欖油、CaO 和Asc 等藥物聯合較低容量的2 L PEG-ELS 溶液用于腸道準備，并評估其腸道準備效果和患者耐受性。以上藥物均顯示出良好的耐受性，但效果欠佳，由于其固有的局限性，需要進一步改善腸道準備質量。因此，本研究評估了新型無味中成藥SHLC聯合低容量PEG-ELS方案的腸道準備效果，其目的是在保證安全性和清潔效果的同時，減少PEG-ELS 的用量，進而提高患者的耐受性。結果顯示，患者采用SHLC+2 L PEG-ELS和SHLC+3 L PEG-ELS方案進行腸道準備的耐受性均優于4 L PEG-ELS。

國內有臨床試驗[24]表明，SHLC可明顯改善CFC。因此，筆者嘗試將其作為腸道準備輔助用藥。現代藥理學研究證實，SHLC 能夠促進腸道蠕動，增加結腸黏液分泌，從而有效緩解便秘和提高患者生活質量。SHLC 是一種中成藥，由何首烏、蘆薈、決明子、阿膠、枸杞、人參、白術和枳實組方而成。何首烏及蘆薈通過促進腸道運動，發揮其良好的導瀉作用。決明子、阿膠、白術和枸杞具有滋養結腸黏膜、促進黏液分泌的作用。枳實能促進腸道蠕動，松弛腸道平滑肌。在本研究中，初步研究結果表明：采用SHLC+2 L PEG-ELS 和SHLC+3 L PEG-ELS 方案進行腸道準備，安全性和清潔效果與4 L PEG-ELS無明顯差異。

大多數CFC患者服用2 L PEG-ELS后，首次排便時間較長，甚至少數患者服用后睡前未自發排便或排便次數≤2 次，嚴重影響患者后續的腸道準備效果。本研究結果顯示，SHLC聯合低容量的PEG-ELS與標準大容量方案（4 L PEG-ELS）相比，在不影響總排便次數的情況下，前者可縮短首次排便時間（P=0.036）及增加睡前排便次數（P=0.035）。

筆者還發現，CFC患者右半結腸的腸道準備質量往往較差，BBPS 較其他分段結腸更低，會影響息肉或腺瘤等病變的檢出。本研究采用改良的低容量PEG-ELS方案，不僅提高了右半結腸清潔效果，亦不影響右半結腸息肉或腺瘤的檢出率，更對擬行右半結腸病變鏡下治療的CFC患者有較高的臨床應用價值。

飲食限制有助于提高腸道準備質量。有文獻[25]報道，低纖維飲食的患者對腸道準備的耐受性和再次進行腸道準備的意愿均優于流質飲食，并且腸道準備質量和不良反應發生情況均無明顯差異。關于內鏡檢查前飲食限制的時間，一項納入201例患者的研究[26]指出，腸鏡檢查前限制飲食超過24 h無助于提高腸道準備質量。

本研究仍存在一些局限性。首先，本研究在腸道準備前后都沒有進行電解質水平的評估和血液學分析，但到目前為止，沒有患者出現與腸道準備相關的嚴重不良事件；其次，本研究為單中心研究，且樣本量較少，仍有待進一步行多中心和大樣本量的前瞻性研究來驗證此結論。

綜上所述，對于CFC患者，結腸鏡檢查前在2 L/3 L PEG-ELS 的基礎上聯用SHLC，可以提高患者腸道準備過程中的耐受性和依從性，提高充分腸道準備率，并取得與4 L PEG-ELS 同等質量的腸道準備效果，而3組患者腸道準備后不良反應的發生率無明顯差異。此改良方案方便、舒適、安全，值得今后在CFC患者的腸道準備中進行推廣。