長效生長抑素治療肢端肥大癥的長期安全性和有效性

李欣

（天津市薊州區(qū)人民醫(yī)院,天津 301900）

肢端肥大癥（acromegaly）是腺垂體分泌生長激素（growth hormone，GH）過多引起的體型、內(nèi)臟器官異常肥大，同時伴有相應的生理功能異常、內(nèi)分泌及代謝性疾病。肢端肥大癥以手足粗大、面容粗獷、系統(tǒng)功能代謝紊亂等為臨床癥狀，且具有起病隱匿、進展緩慢、病程長等特點，若疾病未及時控制可繼發(fā)冠心病、缺氧等，縮短患者生存周期[1]。手術為目前治療肢端肥大癥的主要方案，但因術后腫瘤殘留或GH水平無法完全緩解需進行藥物或放化療治療，達到進一步控制患者病情變化的目的[2]。長效生長抑素為控制GH的主要方案，但不同藥物臨床療效、安全性不同，且生長抑素對糖代謝的影響機制較為復雜，長期應用在肢端肥大癥治療后可影響血糖代謝，為明確其具體價值及效果，本文遴選70例肢端肥大癥患者（2018年1月-2021年8月）為樣本研究，相關內(nèi)容匯總如下。

1 資料與方法

1.1 資料 選擇的70例樣本均為肢端肥大癥患者，樣本選自2018年1月-2021年8月，作隨機分組處理（每組35例）。觀察組中男女比例為20∶15，年齡35-60歲，均值（45.14±8.34）歲，病程2-6年，均值（3.51±1.11）年；對照組中男女比例為19∶16，年齡34-61歲，均值（45.18±8.28）歲，病程2-7年，均值（3.56±1.14）年，兩組基礎數(shù)據(jù)統(tǒng)計差異不顯著（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過。

納入標準：①參考2020版《肢端肥大癥診治中國專家共識》[3]中相關標準，結合臨床癥狀確診為肢端肥大癥者；②在實施生長抑素治療前進行內(nèi)鏡經(jīng)鼻蝶竇垂體瘤切除術治療者；③無藥物治療禁忌證者；④自愿入組并簽署知情同意書者；⑤臨床資料齊全者。

排除標準：①臨床資料丟失者；②合并其他心臟疾病者；③合并惡性腫瘤或消化系統(tǒng)疾病者；④無法耐受本次研究藥物者；⑤自愿退出本次研究者；⑥術后實施放療者；⑦未實施內(nèi)鏡經(jīng)鼻蝶竇垂體瘤切除術治療者。

1.2 方法 對照組共計35例，給予常規(guī)手術治療，術后未實施生長抑素治療。觀察組共計35例，在常規(guī)手術治療后，給予奧曲肽（0.1mg/ml/支）治療，初始皮下注射劑量為25ug/次，4次/天，隨后根據(jù)患者病情調(diào)整藥物劑量，日最大劑量控制在200-300ug，持續(xù)治療6個月。

1.3 觀察指標 ①治療1年后根據(jù)臨床癥狀改善情況評價療效，顯效患者臨床癥狀改善明顯，緩解率≥1/2；有效患者臨床癥狀改善≥1/3；無效患者未達到上述標準。②糖脂代謝指標包括：治療前后FPG、TG、TC、LDL-C、2hPBG、HDL-C等。③胰島素抵抗指標包括：治療前后FINS、HOMA-β、HOMA-IR。④臨床指標包括：治療前后GH、IGF-1。⑤記錄兩組治療后高血糖、腹瀉、惡心等不良反應發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS23.0軟件整理分析數(shù)據(jù)，計量資料采用（±s）表示，計數(shù)資料采用（n，%）表示，P＜0.05表示有統(tǒng)計學差異。

2 結果

2.1 兩組臨床療效對比 觀察組：治療后顯效20例（57.14%）、有效14例（40.00%）、無效1例（2.86%），臨床療效97.14%（34/35）；對照組：治療后顯效8例（22.86%）、有效10例（28.57%）、無效17例（48.57%），臨床療效51.43%（18/35），組間對比差異顯著，χ2=19.145，P=0.000。

2.2 兩組糖脂代謝對比 治療前，兩組6項指標對比無統(tǒng)計差異；治療后，觀察組FPG高于對照組，TG低于對照組（P＜0.05），2hPBG、HDL-C、LDL-C、TC與對照組相比無差異（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組糖脂代謝對比(±s,mmol/L)

表1 兩組糖脂代謝對比(±s,mmol/L)

組別（n=35）FPG TG TC LDL-C 2hPBG HDL-C治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 9.14±1.21 1.26±0.23觀察組 9.15±1.22 5.11±0.42 3.04±1.11 1.78±0.92 4.62±0.58 4.49±0.56 1.17±0.42 2.52±0.56 10.82±1.42 7.81±3.46 2.52±0.25 1.22±0.24 t 0.034 4.388 0.037 3.819 0.079 0.065 0.096 0.734 0.058 0.251 0.164 0.712 P 0.973 ＜0.05 0.970 ＜0.05 0.921 0.834 0.924 0.465 0.953 0.802 0.870 0.479 5.84±0.89 3.05±1.12 1.11±0.48 4.63±0.59 4.45±0.42 1.16±0.45 2.42±0.58 10.83±1.44 7.62±2.82 2.53±0.26

2.3 兩組胰島素抵抗對比 治療前，兩組3項指標對比無統(tǒng)計差異；治療后，觀察組FINS、HOMA-β、HOMA-IR低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組胰島素抵抗對比(±s)

表2 兩組胰島素抵抗對比(±s)

組別（n=35） FINS（mU/L） HOMA-β（%） HOMA-IR（%）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 20.42±7.11 12.48±6.52 6.11±2.42 4.87±1.51 5.14±0.89 2.77±0.48觀察組 20.44±7.15 7.74±2.18 6.12±2.48 1.01±0.42 5.15±0.92 1.56±0.42 t 0.012 4.078 0.017 14.570 0.046 11.223 P 0.991 ＜0.05 0.986 ＜0.05 0.963 ＜0.05

2.4 兩組臨床指標對比 治療前，兩組2項指標對比無統(tǒng)計差異；治療后，觀察組GH、IGF-1低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組臨床指標對比(±s)

表3 兩組臨床指標對比(±s)

組別（n=35） GH（ug/L） IGF-1（ug/L）治療前 治療后 治療前 治療后對照組 894.32±112.82 112.42±4.42 698.11±207.32 446.82±58.42觀察組 891.35±113.88 2.81±0.25 698.82±206.42 356.82±52.42 t 0.109 146.476 0.014 6.783 P 0.913 ＜0.05 0.988 ＜0.05

2.5 統(tǒng)計兩組不良反應發(fā)生率 觀察組：治療后出現(xiàn)高血糖1例、腹瀉1例、惡心0例，占比5.71%；對照組：治療后未見明顯不良反應，組間對比無明顯差異（χ2=2.058，P=0.151）。

3 討論

肢端肥大癥是機體循環(huán)過程中生長激素、胰島素樣生長因子1過度分泌，導致全身多器官功能異常的疾病，其中95%以上肢端肥大癥由垂體GH腺瘤引起，患者在患病后不僅可出現(xiàn)面容改變等情況，且機體內(nèi)長期存在過量的GH、IGF-1可影響骨關節(jié)、呼吸、心血管等系統(tǒng)并引起多種合并癥，導致患者壽命較普通人群縮短[4-5]。近年隨著我國醫(yī)療技術的發(fā)展、多種治療手段的開發(fā)及聯(lián)合應用，使得肢端肥大癥患者病情控制率持續(xù)升高，目前多通過手術、藥物、放療對該病進行控制，其中內(nèi)鏡經(jīng)鼻蝶竇垂體瘤切除術為治療肢端肥大癥的首選手術方案，雖該術式相對成熟、創(chuàng)傷小，但因該病病程長、進展緩慢，在診斷時約65%患者病情相對嚴重，導致術中無法完全切除瘤體，即使由臨床經(jīng)驗豐富的醫(yī)師操刀術后病情緩解率也只有50%左右，因此在手術結束后多選擇其他方案進行繼續(xù)治療，達到控制GH高分泌的狀態(tài)[6]。

長效生長抑素是目前可用于臨床治療肢端肥大癥很有效的藥物，經(jīng)大量臨床研究證實，肢端肥大癥患者經(jīng)長效生長抑素治療后多汗、手足發(fā)脹等癥狀得到改善，且血液中GH含量持續(xù)下降，甚至有30%-40%的肢端肥大癥患者血液中GH含量下降至正常范圍，因此認為長效生長抑素是肢端肥大癥患者經(jīng)手術治療后病情依舊未得到理想控制的首選藥物[7]。本文經(jīng)對比研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組臨床療效（97.14%）高于對照組（51.43%），GH（2.81±0.25）ug/L、IGF-1（356.82±52.42）ug/L低于對照組，P＜0.05。不良反應發(fā)生率（5.71%）與對照組（0.00%）相比無差異（P＞0.05），由此證實長效生長抑素——奧曲肽可長期應用在肢端肥大癥患者病情控制中，通過將機體內(nèi)GH維持在合理范圍內(nèi)緩解患者臨床癥狀，避免GH處于持續(xù)升高的狀態(tài)下?lián)p傷其他系統(tǒng)功能，分析原因是奧曲肽作為第一代長效生長抑素，其與SSTR2的親和力較高，應用后半衰期在2h，且具有較小的分布率及較低的清除率，導致藥物在機體內(nèi)作用時間更長、更持久，因此可有效控制患者病情。

結果顯示，觀察組F P G 高于對照組，T G、F I N S、HOMA-β、HOMA-IR低于對照組（P＜0.05），2hPBG、HDL-C、LDL-C、TC與對照組相比無差異（P＞0.05），此數(shù)據(jù)表明長期選擇奧曲肽對肢端肥大癥進行治療可有效控制機體糖脂代謝及胰島素抵抗情況，但其對2hPBG、HDL-C、LDL-C、TC影響不大。有資料顯示[8-9]，長效生長抑素中帕瑞肽在控制糖脂代謝中效果更理想，且具有親和力高、作用強、持續(xù)時間長等特點，但因其應用后可引起嚴重不良反應，故臨床應用受限，考慮為藥物劑量控制不佳、未密切監(jiān)測血糖等原因所致，因此后期在深入研究過程中可對不同劑量長效生長抑素治療效果等進行對比，旨在明確最佳控制方案，同時就影響治療效果及安全性因素進行分析，以便結合目前醫(yī)療技術發(fā)展制定合理的干預措施，例如聯(lián)合應用降糖藥物、密切監(jiān)測機體血糖變化等，在提升整體療效的同時確保治療安全性、有效性。

綜上所述，長效生長抑素在肢端肥大癥患者長期治療過程中，安全性及有效性較高，通過治療可合理調(diào)整機體內(nèi)糖脂代謝及胰島素抵抗情況，在降低生長抑素水平的同時改善整體預后效果，值得借鑒及參考。