新冠疫苗接種后兒童中毒性表皮壞死松解癥一例

韓 婷 孫笑茜

棗莊市婦幼保健院，山東棗莊，277000

中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis，TEN)是一種嚴(yán)重的皮膚-黏膜反應(yīng)，多數(shù)由藥物引起，以全身皮膚紅斑、水皰及表皮松解為特征，可伴有多系統(tǒng)受累。臨床表現(xiàn)除皮膚損害外，常伴有內(nèi)臟受累及全身中毒癥狀，且易發(fā)生眼、皮膚、腎臟等嚴(yán)重并發(fā)癥，病死率較高[1，2]。本文報(bào)道1例接種新冠疫苗后發(fā)生中毒性表皮壞死松解癥的兒童患者。

臨床資料患兒，女，6歲。因“發(fā)熱、咳嗽3天，皮疹3 h”入院。患兒24天前接種長春生物生產(chǎn)的新冠病毒滅活疫苗第1劑，無不良反應(yīng)，3天前接種大連科興生產(chǎn)的新冠病毒滅活疫苗第2劑，注射當(dāng)天出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫39.5℃，無寒戰(zhàn)、抽搐，伴陣發(fā)性咳嗽，無憋喘，無嘔吐及腹瀉，無腹痛，家長予口服“藍(lán)芩口服液、金銀花顆粒、小兒氨酚烷胺顆粒、布洛芬混懸液”治療，效果欠佳，仍發(fā)熱，咳嗽無減輕。3 h前患兒顏面、軀干出現(xiàn)紅斑，壓之褪色，伴癢感，收入感染科。患兒系G3P3，既往體健，否認(rèn)藥物、食物過敏史。入院查體：T 39℃，P 114次/分，R 25次/分，BW 25 kg，Bp 103/85 mmHg，神志清，精神可，生長發(fā)育正常，全身可見散在紅色斑丘疹，軀干為主，壓之褪色，球結(jié)膜無充血，口腔黏膜光滑，心肺聽診無異常，腹軟，無壓痛。輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞2.93×109/L，血紅蛋白124 g/L，血小板計(jì)數(shù)150×109/L，中性粒細(xì)胞百分比88.30%，淋巴細(xì)胞百分比7.90%，單核細(xì)胞百分比2.40%，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)2.59×109/L，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)0.23×109/L，嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.04×109/L，超敏C反應(yīng)蛋白5.1 mg/L，血清淀粉樣蛋白A 162.5 mg/L。凝血五項(xiàng)：凝血酶原時(shí)間(百分活度)59%，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值 1.51，血漿凝血酶原時(shí)間(s)16.00 s，活化部分凝血酶時(shí)間35.30 s，血漿纖維蛋白原2.65 g/L，凝血酶時(shí)間16.20 s，D-二聚體測定1.93 μg/mL。降鈣素原0.69 ng/mL；血a-淀粉酶785 U/L；尿a-淀粉酶3173 U/L；脂肪酶32 U/L；血培養(yǎng)沃氏葡萄球菌；肝腎功能、心肌酶、免疫功能均正常。EB病毒、巨細(xì)胞病毒、流感病毒等均陰性。

患兒入院后予阿奇霉素、炎琥寧抗感染，口服奧司他韋、地氯雷他定、地塞米松5 mg抗過敏治療。患兒皮損進(jìn)行性加重，且出現(xiàn)結(jié)膜充血、口腔黏膜、肛周、外陰等黏膜破損，伴持續(xù)高熱，考慮滲出性多形性紅斑(重型)，于入院第2天轉(zhuǎn)入PICU。轉(zhuǎn)入后患兒頭面部、頸部、軀干、四肢皮膚大面積表皮剝脫松解，受累面積占體表面積66%(圖1)。診斷中毒性表皮壞死松解癥。予保護(hù)性單間隔離，初始予亞胺培南西司他丁、利奈唑胺(斯沃)聯(lián)合抗感染，甲潑尼龍10 mg/kg·d沖擊治療3天，靜脈注射人免疫球蛋白1 g/kg治療2天，入院第3天及第4天分別給予血漿置換治療，置換量為1000 mL/次。同時(shí)予補(bǔ)液維持水電解質(zhì)平衡，白蛋白、血漿支持，奧美拉唑保護(hù)胃黏膜，烏司他丁、奧曲肽等治療。予銀愈生物凝膠敷料、重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子凝膠、莫匹羅星涂抹創(chuàng)面，優(yōu)妥銀脂質(zhì)水膠體硫酸銀敷料、優(yōu)拓脂質(zhì)水膠敷料覆蓋及紅藍(lán)光照射等燒傷式皮膚護(hù)理。加強(qiáng)眼部、口腔、會(huì)陰部黏膜護(hù)理。入院第3天患兒因氧合差，呼吸困難，予氣管插管、機(jī)械通氣治療，插管時(shí)見患兒口咽部大片黏膜剝脫，堵塞氣道，入院第5天撤除呼吸機(jī)。患兒血培養(yǎng)示沃氏葡萄球菌，胸片提示支氣管肺炎；肝膽胰脾B超示肝大、胰腺腫大；肺部CT提示雙肺炎癥，左肺上葉舌段纖維灶；腹部胰腺M(fèi)RI示胰腺略飽滿。根據(jù)病原學(xué)檢查入院第8天停亞胺培南西司他丁，繼續(xù)予利奈唑胺抗感染。入院第16天再次予人免疫球蛋白(10 g/d×3天)治療。之后甲潑尼龍逐漸減量，第20天停用。入院第23天患兒血常規(guī)：白細(xì)胞6.43×109/L, 血紅蛋白76 g/L，血小板計(jì)數(shù)339×109/L，中性粒細(xì)胞百分比73.6%，淋巴細(xì)胞百分比18.2%，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)4.73×109/L，超敏C反應(yīng)蛋白5.7 mg/L；降鈣素原<0.05 ng/mL；G實(shí)驗(yàn)、GM實(shí)驗(yàn)陰性，停用抗生素。經(jīng)治療2周左右患兒皮膚創(chuàng)面滲液明顯減少(圖2)，3周左右皮膚干燥結(jié)痂(圖3)，1個(gè)月左右患兒皮膚黏膜修復(fù)(圖4)，入院第36天體溫正常，住院40天治愈出院。

圖1 入院第三天，頭面部、頸部、軀干、四肢皮膚大面積表皮剝脫松解 圖2 入院第16天，剝脫處皮膚滲液明顯減少 圖3 入院第23天，剝脫處皮膚干燥結(jié)痂 圖4 入院第30天，皮膚黏膜基本修復(fù)，痂皮脫落

出院2個(gè)月隨訪患兒既往皮損處膚色不均，留有少許疤痕，視力有輕度受損，眼科隨診中。

討論Stevens-Johnson綜合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)/中毒性表皮壞死松解癥 (toxic epidermal necrolysis，TEN)是嚴(yán)重表皮松解性藥物不良反應(yīng)疾病譜的不同表型，是由免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)。SJS定義為皮膚受累面積 < 體表面積(body surface area,BSA)10%，TEN皮膚受累>30%，SJS/TEN重疊定義為10%～30% BSA受累。SJS/TEN發(fā)病機(jī)制主要與藥物和機(jī)體的遺傳背景相關(guān)[3]。在中國，最常見的 SJS/TEN 致病藥物種類是抗菌藥物、抗癲癇藥物、中草藥和中成藥、非甾體抗炎藥等[4，5]。機(jī)體遺傳背景主要與人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen， HLA)基因的多態(tài)性相關(guān)[6-8]。患者從接觸藥物到病發(fā)的潛伏期約為4～28天，再次用藥24～72 h即可發(fā)病。 首先在軀干部出現(xiàn)紅斑、斑丘疹、蕁麻疹等， 3～4天迅速發(fā)展至頭頸部和四肢，很快發(fā)展至全身，出現(xiàn)皰壁松弛的大皰及表皮松解，大皰破裂后形成深紅色創(chuàng)面，與Ⅱ度燒傷相似，并可累及多內(nèi)臟器官，導(dǎo)致感染、休克、多器官功能衰竭，其中感染性休克是其最常見的死亡原因[9]。眼、口、鼻及生殖器黏膜損傷是SJS/TEN的臨床特征之一，可出現(xiàn)黏膜侵蝕、糜爛和出血。約93%的患者可累及口腔黏膜，78%累及眼周黏膜，63%累及生殖器黏膜，66%可同時(shí)累及3個(gè)部位。上呼吸道黏膜壞死松解可引起支氣管阻塞及通氣障礙，胃腸道黏膜損傷包括充血、糜爛、淺表或深層潰瘍等，臨床上可出現(xiàn)腹瀉甚至便血，腎小管的損傷可導(dǎo)致急性腎損傷。轉(zhuǎn)氨酶的輕度升高較常見，但嚴(yán)重的肝損傷少見。急性胰腺功能損傷也可見于SJS/TEN患者。近期流行病學(xué)研究表明，SJS/TEN患者彌散性血管內(nèi)凝血的發(fā)生與其死亡高度相關(guān)[3]。

新冠病毒感染引起的新型冠狀病毒肺炎是一種呼吸系統(tǒng)傳染性疾病，近3年在全球范圍內(nèi)爆發(fā)流行。新冠疫苗的有序接種可以在人群中逐步建立起免疫屏障，降低病毒傳播強(qiáng)度，最終實(shí)現(xiàn)阻斷流行、阻斷傳播的目的。臨床試驗(yàn)和緊急使用階段及前期重點(diǎn)人群較大規(guī)模接種后疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)表明，新冠疫苗安全性良好[10]。新冠疫苗不良反應(yīng)按反應(yīng)性質(zhì)分為一般反應(yīng)和異常反應(yīng)。一般反應(yīng)主要指受種者發(fā)生的一過性、輕微的機(jī)體反應(yīng)，幾乎存在于所有的疫苗接種，如接種部位紅腫、硬結(jié)、疼痛、低熱、肌肉酸痛、乏力、頭痛等。異常反應(yīng)主要指造成受種者的器官或功能損害的相關(guān)反應(yīng)，罕有發(fā)生，常常與特異性體質(zhì)對(duì)疫苗所包含的某些物質(zhì)過敏有關(guān)，包括蕁麻疹、斑丘疹、喉頭水腫、血管性水腫、過敏性紫癜、血小板減少性紫癜、局部過敏壞死反應(yīng)、過敏性休克等[11]。本例患兒在接種大連科興生產(chǎn)的第二劑新冠疫苗當(dāng)天出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，約72小時(shí)胸部、顏面部出現(xiàn)大量皮疹，逐步進(jìn)展為中毒性表皮壞死松解癥，從時(shí)間順序上符合接種疫苗引起不良反應(yīng)的特征。該患兒由發(fā)熱起病，并且短時(shí)間內(nèi)皮疹進(jìn)行性加重，從起病特征方面考慮與接種新冠疫苗有關(guān)。預(yù)防接種異常反應(yīng)調(diào)查診斷專家組調(diào)查診斷結(jié)論為患兒接種新冠疫苗后發(fā)生的TEN屬于預(yù)防接種異常反應(yīng)。該患兒經(jīng)甲潑尼龍沖擊、大劑量人免疫球蛋白、血漿置換等綜合治療36天治愈出院。TEN是一個(gè)極其罕見的疫苗接種不良反應(yīng)，早期發(fā)現(xiàn)、早期治療可以改善患者預(yù)后。