不同劑量丙種球蛋白對小兒川崎病心率變異性指標的影響

陳怡君

（文昌市人民醫院兒科，海南 文昌 571300）

川崎?。╧awasaki disease，KD）是一種免疫介導的全身性血管炎，主要發生于2個月～5歲的兒童，臨床表現有發熱、球結膜充血、淋巴結腫大等。KD主要侵犯心血管系統，未經治療的KD患兒中20%～25%可引起冠脈擴張或冠狀動脈瘤[1]。心率變異性（heart rate variability，HRV）指的是連續竇性心跳間N-N間期的微小漲落，監測HRV變化能夠評估心臟自主神經系統對心臟的調控。研究發現KD患兒的HRV比健康兒明顯低，認為KD導致患兒交感-迷走神經失衡，引起心臟自主神經系統功能紊亂，HRV發生異常[2]。丙種球蛋白沖擊治療是控制KD的重要方法之一，但治療劑量仍存爭議。本研究選取80例小兒川崎病患兒進行分組對照研究，分別采用兩種不同的丙種球蛋白劑量（1 g/kg和2 g/kg）治療，觀察不同劑量丙種球蛋白對患兒HRV的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年1月至2021年1月文昌市人民醫院收治的80例小兒川崎病患兒為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，各40例。對照組中男性患兒23例，女性患兒17例；年齡1～9歲，平均年齡（3.74±0.35）歲；病程2～9 d，平均病程（6.09±0.63）d。觀察組中男性患兒24例，女性患兒16例；年齡1～8歲，平均年齡（3.70±0.33）歲；病程2～10 d，平均病程（6.11±0.58）d。兩組患兒一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經文昌市人民醫院醫學倫理委員會批準，患兒法定監護人對研究知情并簽署知情同意書。納入標準：①符合《諸福棠實用兒科學（第8版）》[3]中川崎病的診斷標準，且經問診、查體及實驗室、心電圖等確診；②年齡＜10歲；③近1個月未應用免疫類藥物、激素類藥物；④生長發育正常；⑤發病時間≤10 d。排除標準：①合并呼吸道感染、胃腸道感染等感染性疾病；②過敏體質；③心、肝、腎等功能不全；④合并凝血功能障礙及出血性疾??；⑤合并自身免疫性疾?。虎奁渌蛩碌陌l熱；⑦出疹性疾病。

1.2 治療方法兩組患兒均給予常規治療：阿司匹林（拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字J20171021，規格：100 mg/片）30～50 mg/（kg·d），3次/d；體溫＜37 ℃后藥量減少至3～5 mg/（kg·d），1次/d，連續治療2周。在此基礎上兩組患兒均給予一次輸注丙種球蛋白（山西康寶生物制品股份有限公司，國藥準字S19994004，規格：2.5 g/瓶）。其中，對照組患兒給予丙種球蛋白1 g/kg，用5%葡萄糖溶液稀釋1～2倍后靜脈滴注，開始滴速20滴/min，15 min后無不良反應可加快滴速，最快不超過30滴/min。觀察組患兒給予丙種球蛋白2 g/kg靜脈滴注，方法同對照組。

1.3 觀察指標①比較兩組患兒療效。顯效：治療后KD各癥狀在5 d內消失，實驗室指標恢復正常；有效：治療后KD各癥狀在6～8 d內消失，實驗室指標恢復正常；無效：治療后KD各癥狀消失時間≥9 d甚至加重，實驗室指標無明顯改善[4]?？傆行剩剑@效＋有效）例數/總例數×100%。②比較兩組患兒KD癥狀緩解時間。癥狀包括發熱、手足硬腫、球結膜充血及淋巴結腫大。③比較兩組患兒HRV時域指標。治療前后，使用24 h心動圖測定HRV時域指標：正常竇性N-N間期標準差（SDNN）、每5 min N-N間期平均值標準差（SDANN）、相鄰N-N間期標準差平均值（SDNN index）。④比較兩組患兒 HRV頻域指標。治療前后，使用24 h心動圖測定HRV頻域指標：極低頻功率（VLF）、低頻功率（LF）、高頻功率（HF）。⑤比較兩組患兒心肌損傷指標。于治療前后采集患兒外周靜脈血3 mL，離心（轉速3 500 r/min，時間 10 min），取血清，采用免疫層析檢測儀（山東霍爾德電子科技有限公司，型號：HED-YG-ZD）測定氨基末端腦鈉肽前體（NTproBNP）、肌鈣蛋白I（cTnI）水平。⑥比較兩組患兒不良反應發生率。不良反應包括寒戰、胃腸道反應及腹瀉。

1.4 統計學分析采用SPSS 25.0統計學軟件進行數據處理。計量資料以()表示，組間比較行獨立樣本t檢驗，組內比較行配對樣本t檢驗；計數資料以[例(%)]表示，組間比較行χ2檢驗，等級資料比較行秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒療效比較觀察組患兒療效優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患兒療效比較 [例(%)]

2.2 兩組患兒癥狀緩解時間比較觀察組患兒發熱、手足硬腫、球結膜充血及淋巴結腫大緩解時間短于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患兒癥狀緩解時間比較（d，）

表2 兩組患兒癥狀緩解時間比較（d，）

2.3 兩組患兒HRV時域指標比較治療前，兩組患兒SDNN、SDANN、SDNN index比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患兒SDNN、SDANN、SDNN index大于治療前，且觀察組大于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患兒HRV時域指標比較（ms，）

表3 兩組患兒HRV時域指標比較（ms，）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。SDNN：正常竇性N-N間期標準差；SDANN：每5 min N-N間期平均值標準差；SDNN index：相鄰N-N間期標準差平均值。

2.4 兩組患兒HRV頻域指標比較治療前，兩組患兒VLF、LF、HF比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患兒VLF、LF、HF高于治療前，且觀察組高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患兒HRV頻域指標比較（ms2/Hz，）

表4 兩組患兒HRV頻域指標比較（ms2/Hz，）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。VLF：極低頻功率；LF：低頻功率；HF：高頻功率。

2.5 兩組患兒心肌損傷指標比較治療前，兩組患兒血清NT-proBNP、cTnI水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患兒血清NT-proBNP、cTnI水平低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患兒心肌損傷指標比較()

表5 兩組患兒心肌損傷指標比較()

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。NT-proBNP：氨基末端腦鈉肽前體；cTnI：肌鈣蛋白I。

2.6 兩組患兒不良反應發生率比較兩組患兒不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表6。

表6 兩組患兒不良反應發生率比較 [例(%)]

3 討論

目前KD的詳細發病機制尚未清楚，臨床普遍認為免疫紊亂參與了血管炎癥反應過程，最終引起KD。病毒、細菌感染等因素使機體免疫系統活化，刺激單核巨噬細胞、T淋巴細胞等產生大量細胞因子，引發細胞因子風暴反應，使內皮細胞損傷及凋亡增加，最終引起免疫性血管炎[5]。

KD目前主要給予阿司匹林、丙種球蛋白等治療。阿司匹林屬于水楊酸衍生物、非甾體類抗炎藥，能抗炎、緩解疼痛、退熱，抑制血小板聚集，預防心血管事件發生。丙種球蛋白含有廣譜抗病毒、細菌及其他病原體的免疫球蛋白G（IgG）抗體，免疫球蛋白的獨特型及獨特型抗體能形成免疫網絡，起到免疫替代、免疫調節的作用。針對KD患兒早期給予丙種球蛋白沖擊治療，能快速補充IgG，提高血液系統中的IgG水平，從而增強機體抗感染能力、免疫調節功能，抑制血管炎癥反應，起到治療的作用[6]。本研究結果顯示，觀察組患兒KD療效高于對照組，發熱、手足硬腫、球結膜充血、淋巴結腫大緩解時間短于對照組。這提示與1 g/kg劑量丙種球蛋白比較，采用2 g/kg劑量丙種球蛋白治療KD療效更好，能加速患兒臨床癥狀緩解。分析原因：阿司匹林對KD起到退熱、抗炎、抑制血小板等作用，但作用有限；大劑量丙種球蛋白可快速補充機體IgG，增強免疫力，協同阿司匹林發揮治療作用，增強抗感染、抗炎效果，進一步提高療效，加快癥狀緩解。

自主神經系統主要由交感、迷走神經構成，兩者相互協調維持心臟的正常生理活動，其中前者主要通過β腎上腺素受體起調控作用，后者主要通過M受體起調控作用。HRV能夠反映交感神經、迷走神經的調節功能變化情況，是評估血管及心臟功能紊亂的心動圖指標。HRV時域指標SDNN、SDANN、SDNN index主要反映交感神經張力，其水平下降提示交感神經張力降低[7]。VLF、LF主要反映交感神經活性，HF主要反映迷走神經活性，VLF、LF、HF降低提示交感神經和迷走神經活性受到抑制。本研究結果顯示，治療后兩組患兒SDNN、SDANN、SDNN index大于治療前，且觀察組大于對照組，與相關研究[8]結果一致。治療后兩組患兒VLF、LF、HF高于治療前，且觀察組高于對照組。這提示：與1 g/kg劑量丙種球蛋白比較，采用2 g/kg劑量丙種球蛋白改善KD患兒HRV的效果更明顯。考慮是由于大劑量丙種球蛋白沖擊治療能在短時間內補充機體IgG，重建免疫網絡，抑制機體炎癥反應，減輕冠狀動脈及其他血管受到的炎癥損傷，改善血管及心臟功能紊亂，從而使KD患兒的HRV明顯改善。

NT-proBNP、cTnI是反映心肌損傷的標記物，其血清水平升高提示存在心肌損傷。NT-proBNP是一種神經內分泌激素，主要由心室肌細胞產生，與冠狀動脈損傷有關。心肌發生缺血缺氧性損傷后，可導致心肌產生NT-proBNP增加。cTnI是一種心肌特異性抗原，只在心肌中表達。當心肌受到損傷后，可導致cTnI釋放進入血循環，導致血清cTnI含量增加。相關研究表明，KD患兒的血清NT-proBNP、cTnI高于健康兒童，提示KD患兒存在心肌損傷[9]。本研究結果顯示，治療后兩組患兒血清NT-proBNP、cTnI水平低于治療前，且觀察組低于對照組。這提示：與1 g/kg劑量丙種球蛋白比較，采用2 g/kg劑量丙種球蛋白治療KD能進一步降低心肌損傷標記物水平，減輕患兒的心肌損傷程度。其原因可能為2 g/kg劑量丙種球蛋白治療起到抗感染和免疫調節的雙重作用，重建免疫網絡，增強免疫系統功能，抑制血管炎癥反應，減輕心肌受到的損傷，起到保護心肌的作用。而1 g/kg劑量丙種球蛋白可能存在補充不足的情況，對KD患兒心肌保護作用有限。本研究結果顯示，兩組患兒不良反應發生率比較，差異無統計學意義。這提示：與1 g/kg劑量丙種球蛋白比較，采用2 g/kg劑量丙種球蛋白治療KD不會顯著增加不良反應，安全可靠。

綜上所述，以2 g/kg劑量丙種球蛋白治療KD能夠改善患兒的HRV，加快KD各種癥狀的緩解，減輕心肌損傷，值得臨床應用。