血清同型半胱氨酸水平與復發性流產相關性研究*

岳曉琳 綜述,肖彭瑩,張若鵬,△ 審校

(1.大理大學臨床醫學院，云南 大理 671000；2.昆明市婦幼保健院，云南 昆明 650000)

復發性流產(recurrent abortion，RA)是指女性與同一性伴侶，妊娠連續發生2次或2次以上不足28周、胎兒體重不足1 000 g而終止妊娠，其致病因素相當復雜，往往需要做詳細全面的檢查才能確定[1-2]。近年來復發性流產的發病率呈上升趨勢[3]，已往的學者主要關注點在于遺傳缺陷例如胚胎染色體異常，孕婦自身免疫性疾病(抗磷脂抗體、抗核抗體、抗精子抗體陽性等)，內分泌異常(甲狀腺功能低下等)，子宮肌瘤等可直接引起復發性流產的疾病[4-5]。血清同型半胱氨酸(homocysteine,HCY)為甲硫氨酸，蛋氨酸代謝過程中的一種含硫氨基酸。流行病學調查研究發現血清HCY水平升高可以作為心血管疾病的一個獨立危險因素[6]，動脈粥樣硬化患者中，血清HCY水平升高者占13%～47%。正常人體內血清HCY經蛋氨酸代謝而產生，并經過轉甲基化和轉甲硫化途徑代謝排出體外，只有小部分會釋放到血液里。高水平的血清HCY水平破壞孕婦體內的凝血-纖溶平衡，可以引起血液高凝狀態，進而引起胎兒胎盤血栓性疾病的發生，影響妊娠。在正常的妊娠的過程中，孕婦血清中的HCY利用率增高，其水平會降低，一旦出現異常情況，過高的血清HCY水平會破壞血管內皮細胞表面的各種凝血因子，生成促凝血的環境，傷害胚胎[7-8]。本文通過查閱國內外最新文獻，對血清HCY水平與復發性流產發生的相關性進行綜述。

1 HCY水平與復發性流產的關系

隨著妊娠檢查的普及，復發性流產早期發現的概率逐漸升高，其作為一種嚴重的妊娠不良事件給家庭帶來了極大的痛苦，影響了人口出生率。以往主要關注點在于遺傳缺陷，例如胚胎染色體異常，孕婦自身免疫性疾病(抗磷脂抗體、抗核抗體、抗精子抗體陽性等)，內分泌異常(甲狀腺功能低下等)，子宮肌瘤，妊娠高血壓，胎盤早剝，胎兒生長受限等疾病可引起復發流產，研究發現高水平HCY與這些疾病的發生密切相關[9-10]。

1.1HCY的生理代謝 血清HCY水平是近年來被重視的判定復發性流產的獨立因子，其不能從食物中獲取，主要是體內蛋氨酸經葉酸循環的代謝產物。其合成代謝主要步驟主要為細胞內的蛋氨酸在S-腺苷蛋氨酸合成酶催化下，接受ATP 提供腺苷轉移到蛋氨酸生成S-腺苷蛋氨酸，S-腺苷蛋氨酸在多種甲基轉移酶的作用下變為S-腺苷同型半胱氨酸，最后經過S-腺苷同型半胱氨酸水解酶的分解下變為腺苷和血清HCY。其中中間代謝產物S-腺苷同型半胱氨酸可以抑制甲基轉移酶活性[11]。血清HCY在體內可以經過 “轉甲基途徑和轉硫途徑”來代謝；轉甲基途徑中HCY在蛋氨酸合成酶的作用下，接受5-甲基四氫葉酸的甲基變為蛋氨酸。轉硫基途徑中HCY經過胱硫醚b-合成酶和胱硫醚c-裂解酶作用下轉化為半胱氨酸[12]。

1.2HCY升高的影響因素 基因因素可以直接影響HCY水平，營養物質可以通過影響其代謝途徑來影響其代謝。

1.2.1酶基因缺陷 HCY的水平受合成和代謝通路調節的影響。其中MTHFR、CBS、MTR、MTRR等基因突變與血清HCY水平升高有關[13-14]。最常見突變的基因是MTHFR基因，位于染色體1p36.3，由11個外顯子組成，目前發現第4個外顯子和第7個外顯子最常發生突變。第4個外顯子第677核苷酸位置基因突變使得合成的MTHFR不耐熱，因此，患者HCY再甲基化能力就會降低，導致血清HCY水平的升高[15-16]。第7個外顯子1298bp位置由A→C突變，使得MTHFR酶活性降低60%。MTHFR主要作用是參與提供甲基給HCY代謝使用，在葉酸代謝過程中催化5,10-亞甲基四氫葉酸向5-甲基四氫葉酸的轉化過程，MTHFR失效會導致HCY在轉甲基分解代謝過程中得不到甲基，進而分解不掉，水平上升。

CBS基因位于染色體21q22.3位置，包含23個外顯子，CBS基因突變會導致巰基轉移途徑和甲基化途徑中HCY代謝的異常[17]。MTR基因位于1p43染色體，其包含33個外顯子。其中最常見的突變位點是A2756G，該突變能影響酶的活性引起HCY水平升高，致使DNA低甲基化狀態。

1.2.2輔助因子攝入不足 各種輔助因子通過與HCY合成或分解代謝通路調節因子配合進而調節HCY的水平。

葉酸是B族維生素，是DNA和RNA合成過程中需要的重要物質，在各種調控通路中提供甲基，在機體生長、發育、修復等方面起重要作用。在HCY分解代謝過程中，HCY接受甲基向甲硫氨酸的轉化，葉酸缺乏，其分解出的甲基就會減少，導致HCY向甲硫氨酸合成減少，進而引起高HCY血癥。近年來有關補充葉酸預防和治療高HCY的研究日益成熟，大多數研究認為補充葉酸有助于血清HCY水平下降。有Mate分析表明連續4周每天給予患者5 mg的葉酸，患者血清HCY水平顯著降低，還強調了高劑量的葉酸能夠保護高HCY患者的內皮細胞[18]。VAN DER GRIEND等[19]研究指出患者每天補充5 mg葉酸時HCY水平下降最為明顯。

維生素B12是水溶性維生素，飲食不均，腸道吸收功能減弱可以導致缺乏，另外容易通過尿液排出，是老年人缺乏維生素B12的一大原因。維生素B12是MTHFR酶的輔助因子，其減少會導致HCY向甲硫氨酸合成減少，造成體內積累。

1.2.3蛋氨酸攝取過量 蛋氨酸作為HCY的前體物質，攝入過量可能是血清HCY水平升高的原因。張巖等[20]發現高蛋氨酸飲食可以誘導大鼠血漿HCY水平升高，喂食10周后實驗組大鼠血清HCY水平為(26.07±7.63)μmol/L，對照組僅為(14.97±2.16)μmol/L，高蛋氨酸飲食可以誘導大鼠血漿HCY水平升高,SAH水平減低(P<0.05)。而喂食高蛋氨酸飲食并且補充葉酸和維生素的干擾組血清型半胱氨酸水平僅為(16.55±2.25)μmol/L，葉酸和維生素B12的攝入可以拮抗高HCY血癥(P<0.05)。

1.2.4軀體疾病 消化系統疾病如萎縮性胃炎，導致葉酸和維生素B12缺乏，引起HCY的代謝障礙；慢性腎功能衰竭時，腎臟清理能力下降，終末期腎病患者85%～100%會出現高HCY血癥；在某些腫瘤患者當中，腫瘤細胞快速增殖消耗掉大量葉酸，影響了HCY的代謝過程，而且有研究發現HCY水平和許多癌癥的發生密切相關，高水平HCY可以促進癌細胞的生長[21]，甚至可以作為腫瘤檢測的風險指標。

1.3高HCY的孕婦復發性流產的概率高 血清HCY可用于評估自然流產風險因素來檢測。國外學者研究發現孕前母親HCY>10.7 μmol/L與<7.5 μmol/L相比，流產發生的風險增加2.03倍[22]。

2 高HCY血癥引起流產的機制

復發性流產給孕婦和家庭帶來極大的痛苦，影響了生育率的提升。近年來，國內外學者指出孕婦凝血狀態異常與復發性流產密切相關，靜脈血栓栓塞會引起胎盤灌注不足，導致流產或者胎兒宮內發育遲緩、胎盤早剝或死胎等事件[23],HCY在正常人體內水平一般維持在5～15 μmol/L，正常妊娠的孕婦體內HCY水平低于正常女性，孕婦血清HCY水平會出現下降的趨勢，在第8周左右快速下降，20～28周到達最低點[24]，其可能產生的機制為妊娠期婦女血容量增多，血液稀釋，而且胎兒對必需的氨基酸蛋氨酸需求增加，進而導致HCY過度甲基化，水平降低。孕婦若有MTHFR 基因的變異往往會使血液HCY水平上升。孕期對葉酸和維生素B12的需求增加，若攝入相對不足會使得HCY代謝不出去，積累在體內，高HCY血癥通過多種途徑影響胎盤。

2.1血管毒性 高HCY血癥最早作為動脈粥樣硬化的獨立危險因素被廣泛應用，而血管內皮損傷不僅是動脈粥樣硬化的病因，也是復發性流產發展的一個關鍵因素。高水平HCY損傷血管內皮細胞，促使血管內皮細胞增生。通常狀態下，血管內皮細胞為單層扁平上皮，具有屏障保護作用及分泌作用，在L-精氨酸-一氧化氮合酶(NOS)的催化幫助下可以分泌出NO，它是一種血管舒展因子，具有擴張血管，清除自由基的作用。當孕婦HCY水平升高時，血管內皮細胞受到刺激，使得NOS的mRNA表達異常，導致血管內皮細胞功能障礙[25]，同時血管內皮細胞抗氧化能力下降，破壞機體凝血-纖溶系統平衡[26]，增加胎盤血栓形成的風險，胎盤有明顯的絨毛及蛻膜血管化不良易引起胎盤栓塞，導致流產。

2.2胎兒毒性 母體高HCY血癥對于胎兒的影響是全方位的，目前已知的影響包括：(1)影響胎兒心臟神經嵴細胞的生長與分化，正常情況下神經管閉合發生在胚胎生長發育的第4周，研究發現母體高HCY血癥導致胎兒神經管發育缺陷[27]。(2) 高HCY誘導某些基因過度表達，使得心肌細胞增殖和調往異常，是胎兒先天性心臟病的獨立危險因素，可使后代發生先天性心臟病的概率提升4.4倍[28]。除此之外，高HCY還可以影響胎兒生長發育，引起各種畸形病變，導致流產率升高。

3 結 論

血清HCY水平升高從多方面影響孕婦妊娠結局，CBS、MTHFR 和MS是調節HCY代謝的主基因，葉酸及維生素B12是重要的輔助因素。母體高HCY血癥通過損害胎盤血管和胎兒心臟、神經系統引起孕婦流產，血清HCY水平升高的孕婦發生復發性流產的概率更大。臨床醫生應加強對高HCY血癥孕婦的早期干預，改善其妊娠結局，提高生育率和人口質量。