天麻鉤藤飲基于HPO軸治療肝陽上亢型經行頭痛的機制探討

吳俞虹 陳錦紅 王玲 劉萍萍 吳涢婷 郭志清

經行頭痛指的是跟隨著月經前后或者經期而出現的以頭痛為主要癥狀的一種婦科病[1]，屬偏頭痛范疇，其疼痛時間比發生在其他時間的偏頭痛所持續的時間更長，可伴有惡心、嘔吐、畏光、暈厥等癥狀，更能加重人的焦慮情緒[2]，可與抑郁障礙共病[3]，降低人的活動能力，致殘性更高[4]，嚴重影響患者的勞動能力及身心健康，故加強本病的防治具有重要的經濟意義及社會意義。目前認為經行頭痛的發病機制可能與卵巢激素水平失調、神經遞質異常和社會精神因素相關[1]。推薦患者平時應該調整生活方式，避免酒、咖啡等刺激性飲食，放松情緒，適當有氧運動，可配合溫針灸、毫針針刺、耳穴埋斗等非藥物治療[5]。在偏頭痛急性發作期藥物治療推薦予非甾體抗炎藥迅速止痛[4]。目前也有建議應用選擇性5-HT1F受體激動劑治療其急性發作[6]，防治性用藥可予鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑、抗抑郁、雌激素等治療，考慮以上藥物的副作用較大，長期使用可增加椎體外系癥狀及血栓風險等副作用，為減少用藥風險，目前已有多項研究表明天麻鉤藤飲可有效防治本病，且其安全系數較高，副作用較小[7]。既往筆者已通過臨床觀察證實了天麻鉤藤飲可有效地治療肝陽上亢型經行頭痛[8]，可降低患者的頭痛及證候積分，減輕患者的頭痛及合并癥，但其作用機制不明確。現基于下丘腦-垂體-卵巢軸理論，進行了相關的實驗室檢測，采用酶聯免疫吸附測定法檢測促性腺激素釋放激素（gonadotrophic releasing hormone，GnRH）、化學發光法檢測雌二醇（estradiol，E2）、睪酮（testosterone，T）、孕激素（progesterone，P）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、催乳素（prolactin，PRL）、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）的水平，詳細記錄并比較治療前后 GnRH、 LH、FSH、E2、P、PRL水平的變化，明確天麻鉤藤飲對經行頭痛患者相關激素的影響，以探討天麻鉤藤飲治療肝陽上亢型經行頭痛的作用機制，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月—2022年6月60例在廈門市中醫院婦科門診確診的肝陽上亢型經行頭痛患者，隨機分為對照組與治療組各30例。對照組年齡20～51歲，平均（37.86±9.41）歲，病程4個月～5年，平均（18.23±8.54）個月。治療組年齡21～50歲，平均（37.73±9.81）歲，病程3個月～5年，平均（18.28±8.58）個月。兩組經行頭痛患者的基本資料相對應比較，差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。本研究實施前已通過廈門市中醫院倫理委員會的審核與批準，且患者均已知情并同意。

診斷標準：（1）經行頭痛的診斷參照《中醫病證診斷療效標準》[9]中的相關標準：①頭痛伴隨著月經周期而規律發作2次及以上；②發作以單側頭痛為多數，也可以雙側同時發作，疼痛性質為脹痛或者掣痛；③排除月經期伴有外感，或者伴有高血壓病，或者伴有顱內有占位性病變所致的頭痛。（2）肝陽上亢型的辨證參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[10]中的辨證標準：①主癥：頭部脹痛，或者掣痛，煩燥易怒，口苦，目赤；②次癥：畏聲，畏光，耳鳴，惡心欲嘔，口干欲飲，寐差，舌紅，苔黃，脈弦。

納入標準：（1）應符合肝陽上亢型經行頭痛的診斷標準。（2）智力、精神、意識正常。（3）治療依從性好。

排除標準：（1）更年期綜合征。（2）月經紊亂。（3）顱內占位、感染、高血壓病等所致的頭痛。（4）哺乳期、妊娠期內出現的頭痛。（5）治療依從性差。（6）意識障礙、溝通障礙、精神疾病。（7）椎體外系疾病者。（8）有抽煙、飲酒、吸毒等不良嗜好者。

1.2 方法

治療組予中藥天麻鉤藤飲口服，對照組予氟桂利嗪膠囊口服，兩組均于經前1周開始治療；頭痛難忍時加服布洛芬顆粒止痛。連續治療14 d為1個療程，共治療2個療程。

中藥天麻鉤藤飲，本方出自《雜病證治新義》，組成：天麻10 g，鉤藤（后下）10 g，桑寄生15 g，杜仲10 g，茯神15 g，夜交藤15 g，梔子10 g，黃芩10 g，益母草15 g，川牛膝15 g，生石決明（先煎）10 g。以上中藥由廈門市中醫院藥劑科煎煮制成，1劑/d，分早晚2次飯后0.5 h溫服。氟桂利嗪膠囊（山東信誼制藥有限公司，國藥準字：H3702144，規格5 mg），5 mg/次，2次/d。布洛芬顆粒（石藥集團歐意藥業有限公司，國藥準字：H20066208，規格0.2g），0.2 g/次，1次/d。連續治療14 d為1個療程，共治療2個療程。

1.3 觀察指標

觀察兩組治療前后GnRH、LH、FSH、E2、P、T、PRL水平的變化。兩組均在治療前及治療2個療程后的月經第2～4天早上9～11點空腹采血，所取全血先放置于室溫下1 h，后離心（2 000 r/min）10 min，分離出血清，采用Human GNRH ELISA試劑盒（美國生命周期生物科學公司）予酶聯免疫吸附測定法檢測兩組GnRH，分別應用雌二醇測定試劑盒、睪酮測定試劑盒、孕酮測定試劑盒、卵泡刺激素測定試劑盒、泌乳素測定試劑盒、黃體生成素測定試劑盒，予化學發光法檢測兩組E2、T、P、FSH、PRL、LH水平，并對數據進行詳細記錄、分析、比較。

1.4 統計學方法

本次研究使用SPSS 22.0統計學軟件，將實驗檢測所得數據均進行記錄并詳細分析比較，計量資料以（）表示，應用t檢驗，每組間均應用單因素方差分析，以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后兩組血清GnRH，LH、FSH水平比較

兩組治療前GnRH、LH、FSH水平比較差異無統計學意義（P＞0.05），經過2個療程治療后，兩組的GnRH、LH、FSH均較治療前有所上升，差異有統計學意義（P＜0.05），說明兩組治療均可提升GnRH、LH、FSH的水平，但兩組治療后比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后血清激素水平比較（）

表1 兩組治療前后血清激素水平比較（）

組別 例數 GnRH（ng/mL） t值 P值 LH（mIU/mL） t值 P值治療前 治療后 治療前 治療后對照組 30 25.62±13.26 41.61±11.73 4.875 ＜ 0.05 3.43±1.59 5.87±1.32 6.647 ＜ 0.05治療組 30 25.51±13.34 42.25±12.81 4.957 ＜ 0.05 3.41±1.63 5.98±1.29 6.771 ＜ 0.05 t值 - 0.736 0.194 - - 0.829 0.025 - -P值 - ＞0.05 ＞0.05 - - ＞0.05 ＞0.05 - -

表1 （續）

2.2 治療前后兩組血清E2、P、T、PRL水平比較

兩組治療前E2、P、T、PRL水平比較差異無統計學意義（P＞0.05），經過2個療程治療后，兩組的E2較治療前均有所上升，差異有統計學意義（P＜0.05），治療組上升更明顯（P＜0.01），兩組治療后E2比較差異有統計學意義（P＜0.05），說明治療組比對照組更能提升E2的水平。兩組治療后的P、T、PRL水平均較治療前差異無統計學意義（P＞0.05），說明兩組治療不能提升P、T、PRL的水平，且兩組治療后P、T、PRL水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后血清E2、P、T、PRL水平比較（）

表2 兩組治療前后血清E2、P、T、PRL水平比較（）

組別 例數 E2（pmol/L） t值 P值 P（nmol/L） t值 P值治療前 治療后 治療前 治療后對照組 30 105.62±21.24147.27±22.01 7.458 ＜ 0.05 1.68±0.75 1.86±0.67 0.980 ＞ 0.05治療組 30 105.71±20.32196.12±21.08 16.912 ＜ 0.01 1.70±0.73 1.89±0.76 0.988 ＞ 0.05 t值 - 0.674 8.135 - - 0.259 0.492 - -P值 - ＞0.05 ＜0.05 - - ＞0.05 ＞0.05 - -

表2（續）

3 討論

中醫認為頭乃諸陽之會，五臟及六腑之氣均匯聚于頭，肝藏血，肝經與督脈會聚于巔頂，行經時氣血下注于沖任，氣血相對不足，故不管外感或者內傷，都可在此時導致臟腑氣血失調，而出現經行頭痛[11]。常見的病因病機為：情志不遂，肝郁化火，肝陽上亢，清竅被擾；或者瘀血阻滯清竅，清竅不通，“不通則痛”；或者陰血虧虛，精血不能上承，腦失所養，“不榮則痛”。治療上審因論治，或予平肝熄風，或予活血化瘀；或予養血通絡。

西醫認為此類偏頭痛多為無先兆性偏頭痛，常表現為單側頭痛，也可以表現為雙側頭痛，持續時間可以長達4～5 d。有研究認為性激素的變化直接影響了偏頭痛的發作，雌激素水平的降低[12]，泌乳素水平的升高均可誘發偏頭痛，而雄激素則對偏頭痛起到保護作用[13]。多項研究表明其發作可能與雌激素的下降有直接的相關性，而雌激素主要是通過調控降鈣素基因相關肽的表達，干擾神經遞質的合成與釋放[14]，誘發偏頭痛發作。雌激素水平的下降也可能影響到腦部里面潛在的與偏頭痛有關的行為，比如情緒改變、痛覺超敏及食欲改變[15]。也有認為與泌乳素的升高，前列腺素的釋放[16]，雄激素水平的下降[13]，鈣、維生素D的缺乏[17]等有一定的關系。目前大多認為與卵巢激素失調有關[1]，而卵巢激素的分泌主要受下丘腦-垂體-卵巢軸的調控。下丘腦分泌的GnRH，作用于腺垂體，調節了垂體促腺激素的分泌與合成，調控卵巢分泌性激素，且性激素對下丘腦-垂體又具有反饋調節作用。因此，下丘腦、垂體、卵巢之間是具有相互調節、相互影響的關系，形成一個神經內分泌系統。若下丘腦-垂體-卵巢軸功能紊亂，則可引起卵巢激素分泌紊亂。故下丘腦-垂體-卵巢軸功能紊亂是經行頭痛的重要發病機制。

既往研究表明天麻鉤藤飲可有效地治療肝陽上亢型經行頭痛[18]，此次試驗研究結果表明：兩組治療后P、T、PRL均較治療前未見明顯改變，差異無統計學意義（P＞0.05）；GnRH、LH、FSH、E2均較治療前有所升高，差異有統計學意義（P＜0.05），且治療組E2較對照組升高明顯（P＜0.01）。說明兩組治療均可干擾下丘腦-垂體-卵巢軸功能，提升GnRH、LH、FSH、E2的水平，但治療組治療后E2的水平提升更明顯，推測治療組卵巢對LH、FSH的反應性增加，而E2水平升高，疼痛的閾值也隨之升高，這個可能就是天麻鉤藤飲可有效地治療肝陽上亢型經行頭痛的作用機制，當然也有可能通過其他的通路，干擾人體性激素的分泌，或影響5-羥色胺等的分泌，可待日后進一步研究。

綜上所述，兩組患者經治療后血清中GnRH、LH、FSH、E2的水平均較治療前有所提高，但治療組治療后血清中的E2水平提高更明顯，說明天麻鉤藤飲更能提高患者治療后的E2水平，這可能就是天麻鉤藤飲基于下丘腦-垂體-卵巢軸有效地治療肝陽上亢型經行頭痛的作用機制。文章的研究結果，為肝陽上亢型經行頭痛后期診治標準制定提供了借鑒內容。