介孔二氧化硅納米粒在藥物輸送領域中的應用

歐陽先進 康 旭 郭婷婷 劉悅萍 常明明

北京農學院生物與資源環境學院，農業農村部華北都市農業重點實驗室，北京 102206

介孔二氧化硅納米粒（mesoporous silica nanoparticles，MSNs）一般＜500 nm，由于具有有序介孔結構、比表面積大、孔隙大小可調的特點而引起廣泛關注。介孔二氧化硅在多個領域顯現出廣泛的應用價值，如藥物輸送[1]、生物成像[2]、生物傳感[3]、生物催化[4]、支架工程[5]等。

介孔二氧化硅負載藥物后可有效提高藥物在體內的生物利用度，增加藥物靶向性，負載熒光分子后可清晰觀測到藥物在細胞內部轉運路徑。因此，介孔二氧化硅在腫瘤、糖尿病、成像等領域表現出廣泛的應用前景。此外，由于介孔二氧化硅表面易于修飾，使藥物在體內的環境刺激釋放成為可能。隨著研究的深入，介孔二氧化硅作為基質材料的多功能刺激響應納米載體在藥物控釋領域的研究取得了巨大進步[6]。本文從介孔二氧化硅表面是否被修飾介紹其在藥物控制釋放領域的應用。

1 表面未經修飾的MSNs 對藥物控制釋放的影響

多藥耐藥蛋白對藥物的外排作用是藥物輸送過程的主要屏障之一。Jia 等[7]將紫杉醇和中藥抗癌成分負載進介孔二氧化硅，有效克服了多藥耐藥蛋白對藥物的外排作用。Xiong 等[8]構建了雙藥負載脂質納米顆粒用于控制藥物的釋放。Fe3O4@mSiO2-DOX 磁性納米粒子，在外加磁場的作用下可有效誘導癌細胞凋亡，促進介孔二氧化硅在靶向藥物載體等領域的應用[9]。

2 表面被修飾的MSNs 對藥物控制釋放的影響

介孔二氧化硅作為藥物載體在生理條件下藥物突釋效果明顯。將功能分子修飾到介孔二氧化硅表面，可提高藥物靶向性，增加介孔二氧化硅環境刺激響應性，有效避免藥物的突釋現象。采用納米閥門的方法可實現介孔二氧化硅對藥物分子的控制釋放。根據納米閥門的組成和形狀不同，可分為有機小分子、無機納米粒子、環狀分子等。

2.1 有機小分子

在無機納米粒子表面修飾具有刺激響應功能的官能團封堵MSNs 內部的藥物，通過細胞內外環境的刺激，實現藥物釋放。葡萄糖酸改性胰島素引起環磷酸腺苷的連續傳送刺激胰島素分泌[10]。Mal 等[11]將香豆素修飾在MSNs 表面，當表面被照射310 nm 以上的紫外光時，香豆素形成二聚體，將藥物封裝在介孔材料內部；當照射波長低于250 nm 時，二聚體解聚釋放藥物，該動態可逆過程實現了光控藥物釋放。Liu 等[12]在MSNs 表面引入伯胺和仲胺官能團，實現了藥物的pH 響應控制釋放。Pan 等[13]利用MSNs 表面原位合成超薄ZIF-8 膜，可在酸性內溶酶體中分解并觸發siRNA和化學治療藥物在細胞內的釋放，從而顯著增強對耐藥癌細胞的治療效果（圖1）。Chang 等[14]采用聚多巴胺對負載去郁敏的MSNs 表面進行修飾，設計得到pH敏感的MSNs 控釋給藥體系，同時聚多巴胺自身對腫瘤組織具有良好的光熱治療效果，為腫瘤組織的靶向治療提供了新的思路（圖2）；Guo 等[15]在此基礎上，通過MSNs 負載甲氨蝶呤通過局部經皮給藥的方式治療類風濕性關節炎，治療效果更加穩定（圖3）。

圖1 超薄ZIF-8 膜封裝的介孔二氧化硅siRNA 和藥物釋放模擬圖[13]

圖2 MSNs-DES-PDA 示意圖及透射電鏡圖[14]

圖3 MTX-mSiO2@PDA 控釋給藥系統釋藥過程示意圖[15]

2.2 無機納米粒子

對MSNs 表面修飾巰基DNA 和銀納米粒子，將藥物封裝在介孔內部，當該體系遇到谷胱甘肽時，銀納米粒子脫落，實現谷胱甘肽響應藥物控制釋放[16]。硼酸酯鍵在介孔二氧化硅表面修飾超順磁性四氧化三鐵，通過pH 值變化實現介孔開關的可逆切換[17]。同樣，氨基對納米介孔二氧化硅表面進行功能化修飾后，以CD44 為靶向受體實現對結腸癌的治療[18]。將順磁性Gd2O3與DOX 共同加載到MSNs 中，制備得到pH敏感和高性能MR 成像功能的治療型納米載體[19]。石墨烯量子點和MSNs 組成的GQDs-MSNs 復合納米顆粒可監測載體的細胞內定位和藥物從載體的釋放途徑，并具有對pH 和溫度依賴的釋放行為[20]。Liu 等[21]采用縮醛官能團將金納米粒子鍵接到MSNs 表面，制備具有pH 響應性的藥物控制釋放體系（圖4）。

圖4 金納米粒子通過縮醛封裝于介孔二氧化硅表面制備的pH 敏感門控系統[21]

2.3 環狀分子

環狀分子通過與其他分子相互作用，可實現介孔二氧化硅納米載藥體系的進一步功能化。目前，引入環狀分子的方法主要有兩種：一種是在介孔二氧化硅表面修飾小分子；另一種是通過具有刺激相應性的基團將環狀分子連接在介孔二氧化硅表面。通過組裝具有環境刺激響應功能的環狀分子封閉介孔二氧化硅，在控制藥物釋放的同時提高了藥物靶向性。例如，由于腫瘤和炎癥組織比正常組織和血液中的酸性更強，靶細胞內較低的pH 值被用于觸發pH 敏感藥物分子從介孔二氧化硅體系內的釋放[22]，在介孔二氧化硅表面修飾β-環糊精分子并將阿霉素封裝在體系內部，在pH 較低的腫瘤細胞內阿霉素迅速從體系中釋放出來[23]。將介孔二氧化硅表面進行琥珀酸-β-乳球蛋白修飾后，藥物在胃部被封閉在介孔二氧化硅里，pH 響應部分在小腸部精準釋放藥物[24]。將β-環糊精分子引入鄰苯二酚，酸性條件下硼酸酯鍵水解及葡萄糖與苯硼酸較強的結合力，實現了pH 和葡萄糖雙重相應控制藥物釋放[25]。此外作為介孔二氧化硅的納米閥門還有樹枝狀納米閥門、聚合物膜納米閥門、脂質體納米閥門等。

3 MSNs 的穩定性及生物相容性評價

介孔二氧化硅載藥體系的穩定性一直是研究者關心的課題。人們通過各種努力以期減少介孔二氧化硅在體內的聚集，提高其在血液中的穩定性。通過對納米顆粒表面包覆聚合物涂層和修飾帶電基團有效減少了顆粒聚集，明顯改善了介孔二氧化硅在血液中的穩定性[26]。Bernardos 等[27]將介孔二氧化硅表面進行磷酸基修飾，提高了介孔二氧化硅在溶液中的穩定性和分散性，阻滯顆粒間聚集。一般情況下，介孔二氧化硅溶解速率取決于粒徑、官能化、二氧化硅縮合程度和孔結構。非官能化的介孔二氧化硅在模擬體液生理條件下表面溶解相當迅速并且產生可溶性的無毒硅酸類似物。表面官能化可避免介孔二氧化硅快速降解并提高介孔二氧化硅在生物體內的長期穩定性。Ashley 等[28]在介孔二氧化硅表面修飾聚乙二醇提高了MSNs 在水中的穩定性及較好的單分散性，同時減少了生理條件下蛋白等成分對納米顆粒的非特異性吸附。這樣的聚合物涂層為二氧化硅表面提供了一個保護殼，有效延長了藥物在生物體的循環時間。

血液相容性是設計介孔二氧化硅時需要考慮的另一個重要因素。介孔二氧化硅表面功能修飾后，能夠減少甚至完全防止形成血栓及非特異性蛋白質對介孔二氧化硅表面的吸附作用。例如，Akinc 等[29]設計了負載肝素的核-殼結構的介孔二氧化硅。由于肝素是高度硫酸化的陰離子多糖，具有顯著的抗凝血特性，將多功能核-殼結構的介孔二氧化硅納米系統負載肝素后，起到了較好地預防凝血效果，同時表現出優良的膠體穩定性。因此，介孔二氧化硅表面經過修飾后在改進生物相容性和血液相容性方面具有廣泛的應用潛力。

4 小結與展望

介孔二氧化硅在藥物輸送領域的廣闊應用前景已經引起越來越多研究者的重視。人們希望通過對其表面的修飾提高介孔二氧化硅的生物相容性和生物降解性，并將藥物分子有效地包封在其大小可調的介孔內部。與其他藥物載體比較，介孔二氧化硅具有較高負載能力、高穩定性，并保護藥物分子免受機體內酶或蛋白的作用而提高藥物的生物利用度，在藥物控緩釋和靶向釋放領域具有重要的研究意義。但是介孔二氧化硅在藥物輸送領域仍然存在一些問題。主要體現在以下幾個方面：①MSNs 的生物相容性問題，如細胞毒性、生物降解性、血液相容性，目前并沒有進行系統的研究；②介孔二氧化硅口服和注射給藥后其在血液中的穩定性，在血液中的循環情況也沒有進一步的研究數據；③介孔二氧化硅在細胞內轉運機制并沒有進行深入研究；④對介孔二氧化硅的生物分布和清除的藥物動力學研究也并不深入，無法證實介孔二氧化硅在體內毒性和生物相容性與體內殘留的相關問題。基于以上四點，介孔二氧化硅載藥系統應用于臨床治療還有一段很長的路。盡管如此，人們對介孔二氧化硅在藥物輸送領域的探索并未停止。最近的研究主要集中在多功能介孔二氧化硅的診療一體化方面的應用，通過使用納米載體的診斷信息來控制或調整藥物釋放達到靶向治療作用。我們相信開發質量可控、生物相容性好、載藥量高的介孔二氧化硅仍將是未來介孔材料研究的熱點和趨勢。