基于數(shù)據(jù)挖掘的《中華醫(yī)典》中皮膚型過(guò)敏性紫癜用藥規(guī)律研究

崔正九 周 旭 王欣欣 馬云虹 王雙翼 刁娟娟 潘月麗

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山東濟(jì)南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院兒科，山東濟(jì)南 250013；3.山東省日照市中醫(yī)醫(yī)院兒科，山東日照 276800；4.山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，山東濟(jì)南 250014

過(guò)敏性紫癜（henoch-schonlein purpura，HSP）又稱(chēng)亨-舒綜合征、自限性急性出血癥，是以小血管炎癥為主要病變的系統(tǒng)性血管炎，臨床主要表現(xiàn)為血小板不減少性紫癜，多見(jiàn)于2～8 歲兒童，男童多于女童，若累及其他臟器，還可見(jiàn)腹痛、關(guān)節(jié)痛、便血、血尿和蛋白尿，故可分為皮膚型、腹型、關(guān)節(jié)型、腎型及混合型[1-2]。HSP 的發(fā)病可能與個(gè)體凝血和纖溶功能紊亂、細(xì)胞體液免疫系統(tǒng)紊亂及遺傳易感性等因素相關(guān)[3]。中醫(yī)藥治療HSP 歷史悠久，古方驗(yàn)方眾多，具有祛邪不傷正、減少?gòu)?fù)發(fā)次數(shù)、抑制炎癥和用藥安全的優(yōu)勢(shì)[4]。經(jīng)廣泛查閱相關(guān)文獻(xiàn)和書(shū)籍，認(rèn)為皮膚型HSP 屬中醫(yī)學(xué)“紫癜風(fēng)”“葡萄疫”“汗血”“發(fā)斑”“肌衄”“紫斑”“脈溢”范疇[5-6]。

《中華醫(yī)典》[7]是對(duì)中國(guó)歷代醫(yī)學(xué)古籍進(jìn)行全面整理而制成的大型電子叢書(shū)。本研究通過(guò)對(duì)第5 版《中華醫(yī)典》[7]中治療皮膚型HSP 的方劑進(jìn)行分析，旨在探析其組方用藥規(guī)律與特點(diǎn)，以期為臨床提供有價(jià)值的思路和參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源與處理

檢索第5 版《中華醫(yī)典》[7]數(shù)據(jù)庫(kù)含“紫癜風(fēng)”“葡萄疫”“汗血”“發(fā)斑”“肌衄”“紫斑”“脈溢”等詞所在篇目中的全部方劑。納入標(biāo)準(zhǔn)：①主治或功效包含“紫癜風(fēng)”“葡萄疫”“汗血”“發(fā)斑”“肌衄”“紫斑”“脈溢”等詞的方劑；②給藥方式為內(nèi)服且記錄完整；③方名不同，組成相同僅統(tǒng)計(jì)1 次。排除標(biāo)準(zhǔn)：①藥物描述不清的方劑；②僅包含單味藥物的方劑。依據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》[8]對(duì)藥物進(jìn)行規(guī)范化處理，如“犀牛角”規(guī)范為“水牛角”，“麥門(mén)冬”規(guī)范為“麥冬”，“橘皮”規(guī)范為“陳皮”等。

1.2 分析軟件

采用中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院信息研究所研發(fā)的中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)（V3.0）（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“平臺(tái)”）。

1.3 數(shù)據(jù)錄入與核對(duì)

將數(shù)據(jù)錄入Office Excel 2013，通過(guò)“數(shù)據(jù)管理”模塊覆蓋上傳至平臺(tái)，為保證準(zhǔn)確性和減少人為誤差，由2 名研究人員錄入數(shù)據(jù)，第3 名研究人員終校。

1.4 數(shù)據(jù)分析

進(jìn)入平臺(tái)“數(shù)據(jù)分析”模塊，對(duì)藥物進(jìn)行“頻次統(tǒng)計(jì)”，并將錄入的中藥組成進(jìn)行四氣五味、歸經(jīng)和功效分析。選擇“關(guān)聯(lián)規(guī)則”模塊，將支持度設(shè)置為20，置信度設(shè)置為0.6，分析所有藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則。進(jìn)入“聚類(lèi)分析”模塊，將聚類(lèi)個(gè)數(shù)設(shè)置為3，運(yùn)用基于距離的聚類(lèi)算法之一的K-means 算法[9]將所有方劑分為3 類(lèi)，完成聚類(lèi)分析，并進(jìn)行回歸模型展示。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次統(tǒng)計(jì)

共納入232 首方劑，涉及228 味中藥，累計(jì)頻次為1 893 次。用藥頻次≥20 的藥物有34 味，其中排名前7 味的分別是甘草、黃芩、升麻、梔子、玄參、石膏、水牛角。見(jiàn)表1。

表1 中藥使用頻次分布（≥20 次）

2.2 中藥四氣、五味及歸經(jīng)分析

方劑中運(yùn)用寒性中藥最多，其次為溫、平性；苦味中藥應(yīng)用最多，其次為甘、辛味；歸于肺經(jīng)藥物應(yīng)用最多，其次為胃、脾、心、肝經(jīng)。見(jiàn)圖1～3。

圖1 中藥四氣分布

圖2 中藥五味分布

圖3 中藥歸經(jīng)分布

2.3 中藥功效分布

清熱類(lèi)中藥使用頻次最高，補(bǔ)虛類(lèi)次之，其次為解表、化痰止咳平喘、理氣類(lèi)等。見(jiàn)圖4。

圖4 用藥功效頻次分布

2.4 高頻藥物組合及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘方法，得到17 對(duì)高頻藥物組合，其中組合頻次最高為“甘草、黃芩”，其次為“甘草、升麻”“黃芩、梔子”等，見(jiàn)表2。研究得到常用藥物組合模式共4 對(duì)，核心藥物的組成及藥物關(guān)系以網(wǎng)絡(luò)圖形式展示，見(jiàn)表3、圖5。

表2 藥物組合頻次

表3 常用藥物組合模式

圖5 核心藥物網(wǎng)絡(luò)化分布

2.5 聚類(lèi)分析

分析得到3 種核心組合（類(lèi)方），可能為潛在的核心藥物組合，見(jiàn)表4。K-means 算法與回歸模型的示意圖見(jiàn)圖6。

表4 核心藥物組合

圖6 聚類(lèi)分析（K-means 算法+回歸模擬）

3 討論

HSP 是兒童常見(jiàn)的出血性疾病，是中醫(yī)治療的優(yōu)勢(shì)病種之一，屬中醫(yī)學(xué)“血證”范疇，中醫(yī)諸家多認(rèn)為風(fēng)、濕、熱、毒等外邪所致瘀血阻絡(luò)，迫血妄行；或素體心脾氣血不足、氣陰虧損、虛火上炎、血不歸經(jīng)、外溢肌膚是皮膚型HSP 發(fā)病病機(jī)[10-11]。

依據(jù)藥物頻次及功效分布結(jié)果，可見(jiàn)甘草用藥頻次位于首位，甘草可補(bǔ)氣、清熱、止痛、調(diào)和諸藥，還具有糖皮質(zhì)激素樣和抗感染作用，可減輕或預(yù)防HSP 復(fù)發(fā)及并發(fā)癥[12-13]。藥理學(xué)研究表明黃芩苷通過(guò)抑制腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6 等炎癥因子的分泌發(fā)揮其抗炎效應(yīng)及抗病毒活性作用[14]。過(guò)敏性紫癜小鼠提升自身抗炎能力和改善免疫功能后可有效改善其皮膚血管炎癥水平[15]。過(guò)量的活性氧可激活過(guò)氧化脂質(zhì)反應(yīng)加重微血管炎癥，升麻抗氧化、抗過(guò)敏與松弛血管的作用可針對(duì)病因而治[16-17]。《諸病源候論·患斑毒病候》[18]曰：“斑毒之病，是熱氣入胃。”脾胃為臟腑氣機(jī)升降的樞紐，熱邪蘊(yùn)結(jié)于胃，亦可上炎至心，心主血脈，血受熱蒸騰溢出脈外為HSP 發(fā)病關(guān)鍵，心胃積熱為本，血熱妄行為標(biāo)，梔子清心涼血，玄參清胃涼血，標(biāo)本兼治。國(guó)醫(yī)大師劉志明認(rèn)為石膏表里兩解，肺主皮毛，肺衛(wèi)不解可致皮膚發(fā)病，“肺合大腸，大腸者皮其應(yīng)”，皮膚有病可影響大腸傳導(dǎo)功能，石膏解表與通里之功可一并涵括[19]。《本草綱目》[20]載犀角“能解一切諸毒……能療諸血，及驚狂斑痘之證”，水牛角功效與犀角大抵相同，可解毒熱入營(yíng)血發(fā)斑之證。以上藥物雖分類(lèi)不同，但皆具清熱之功，涵蓋了衛(wèi)氣營(yíng)血不同階段，又針對(duì)氣虛、血瘀、濕邪而治，最為常用。余下諸藥以補(bǔ)虛、解表、化痰止咳平喘、理氣為主，可總結(jié)古代醫(yī)家治療本病以清熱為要，兼用涼血活血、益氣解表、理氣化痰之法。

方藥性味歸經(jīng)分析結(jié)果表明中醫(yī)古方治療皮膚型HSP 以屬性為苦、甘、辛和寒、溫、平的藥物為主。“苦寒”之藥具有清熱瀉火、燥濕、降泄、堅(jiān)陰、健胃的功效，針對(duì)皮膚型HSP 實(shí)熱蘊(yùn)結(jié)、虛熱氤氳、濕邪留戀、瘀熱互結(jié)、脾氣不足等證型都具有治療作用[21-23]。《傷寒雜病論》[24]提出“夫肝之病，補(bǔ)用酸，助用焦苦，益用甘味之藥調(diào)之。酸入肝，焦苦入心，甘入脾”。HSP病位在心、肝、脾、腎，苦甘合用亦是治本之法。《神農(nóng)本草經(jīng)疏》[25]曰“甘以緩之，辛以散之潤(rùn)之，溫以通之暢之”。三者共奏溫通經(jīng)脈、布散津液之功。使用藥物中歸經(jīng)以肺經(jīng)居多，后依次為胃、脾、心、肝、腎經(jīng)，研究表明50%～75%的HSP 患兒發(fā)病時(shí)有近期感染史，以上呼吸道感染為主，故在用藥時(shí)注重治肺，余經(jīng)選擇與本病病位相符[26]。古代醫(yī)家治療HSP 擅用苦寒藥物，亦用甘辛、溫平之品補(bǔ)扶正氣，從肺經(jīng)出發(fā)遣方用藥，體現(xiàn)了未病先防的思想。

通過(guò)關(guān)聯(lián)分析可以得出甘草與黃芩、知母、梔子、人參、石膏、升麻、玄參等藥物組合形成的具有清熱燥濕、瀉火養(yǎng)陰、補(bǔ)氣養(yǎng)血、升陽(yáng)發(fā)表、涼血降火等功效的藥對(duì)較常見(jiàn)。“黃芩-梔子”藥對(duì)清肺瀉火、清肝涼血，可治“三焦?jié)駸嶙C”。研究表明，甘草與黃芩、人參相配可發(fā)揮抗感染、神經(jīng)保護(hù)功效，甘草與石膏相配可抗病毒[27]。藥物組合中亦可見(jiàn)甘草瀉心湯、麻杏石甘湯、甘草人參湯等古代名方的縮影。

從聚類(lèi)分析來(lái)看，3 類(lèi)新方配伍得當(dāng)，第1 類(lèi)為甘草、黃芩、玄參、生地黃、石膏。該組合與玄參地黃湯相似，方中玄參、生地黃涼血潤(rùn)燥，黃芩、石膏清氣分熱邪，甘草和之，治以清熱涼血，滋陰降火，可辨證為“熱陷氣營(yíng)證”。第2 類(lèi)是炙甘草、大青葉、梔子、升麻、黃芩。為梔子升麻湯化裁，方中大青葉清熱涼血，黃芩燥濕瀉火，升麻發(fā)表解毒，炙甘草補(bǔ)脾和胃，本方具有清肌解熱涼血的功效。第3 類(lèi)為大棗、生姜、黃芪、白芍、黃芩。屬黃芩芍藥湯化裁，治虛家衄血，方中黃芪補(bǔ)氣升陽(yáng)固表，白芍補(bǔ)血斂陰，黃芩清上焦熱，以免因虛助熱，大棗補(bǔ)之，生姜溫之。3 個(gè)類(lèi)方分治虛實(shí)，清通表里，張建等[28]認(rèn)為皮疹顏色、部位、復(fù)發(fā)次數(shù)是判斷HSP 虛實(shí)屬性和病因種類(lèi)的依據(jù)，臨床上應(yīng)依癥辨證，據(jù)證選方。

基于以上研究分析，通過(guò)對(duì)《中華醫(yī)典》中治療皮膚型HSP 處方的數(shù)據(jù)挖掘，總結(jié)了中醫(yī)藥治療皮膚型HSP 的用藥規(guī)律和特點(diǎn)，所得常用組合和類(lèi)方需在臨床實(shí)踐中進(jìn)行驗(yàn)證，繼而為本病治療提供指導(dǎo)。本研究尚有缺乏辨證分型研究和處方用量分析等不足之處，故應(yīng)在辨證的基礎(chǔ)上因時(shí)、因地、因人謹(jǐn)慎使用。