解郁寧神湯聯合草酸艾司西酞普蘭對抑郁性神經癥肝氣郁結證患者血清DA、5-HT、NE及TNF-α的影響*

譚慶晶，龍麗燈，陳卓，劉永輝，楊俊威，梁慧

（1.廣西中醫藥大學第一附屬醫院，廣西 南寧 530023；2.廣西中醫藥大學研究生院，廣西 南寧 530200；3.湖北中醫藥大學，湖北 武漢 430065）

抑郁性神經癥是臨床中常見的嚴重危害人類身心健康的疾病，本病屬中醫學“郁證”范疇，其發生機制與遺傳、神經生物功能等多種因素有關[1]。本病臨床可見情緒低落，自覺疲憊，自責內疚，思維遲滯，睡眠障礙，食欲不振或體質量下降，性欲減退，嚴重者可出現自殺觀念和行為等多種精神癥狀和軀體癥狀[2]。其治療主要依靠西藥及心理治療，但西藥有不同程度的副作用和依賴性。中醫藥則通過辨證論治在抑郁癥的臨床干預中發揮了重要作用[3]。因此研究療效確切、毒副作用小的新型藥物具有重要的臨床價值。而神經遞質作為抑郁性神經癥發病中的一個重要因素[4]，可作為治療該病的切入點。

解郁寧神湯為董少龍教授醫療團隊在長期臨床實踐中總結的有效驗方，臨床中解郁寧神湯治療抑郁性神經癥肝氣郁結證具有較好療效。本研究擬探討解郁寧神湯治療抑郁性神經癥肝氣郁結證的臨床療效，并分析解郁寧神湯對中樞神經遞質、血清炎癥因子的影響，旨在探討解郁寧神湯抗抑郁的可能作用機制?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準（1）抑郁性神經癥西醫診斷標準：參照《CCMD-3中國精神障礙分類與診斷標準》[5]第3版中抑郁性神經癥的診斷標準擬定。（2）肝氣郁結證辨證標準：參照《中醫內科學》[6]中郁證肝氣郁結證的診斷標準擬定。精神抑郁，多愁善感，郁郁寡歡，情緒低落，胸脅脹痛，脘悶噯氣，不欲飲食，大便不暢，苔薄白或膩，脈多弦。（3）漢密爾頓抑郁量表（HAMD）[7]評分（24項）＞20分。

1.2 納入標準（1）符合上述診斷標準；（2）患者意識清楚，無失語、智能障礙，文化程度小學以上，能理解量表內容；（3）18歲≤年齡≤70歲者；（4）自愿參加本研究并簽署知情同意書者；（5）近2周未服用過相關抗焦慮抑郁藥。

1.3 排除標準（1）既往有精神障礙及家族史患者；（2）伴有嚴重意識障礙、失語、失認、智能障礙等患者；（3）伴隨嚴重的心、肝、腎功能不全等基礎疾病者，例如肝硬化、心衰、腎衰竭、呼吸衰竭等；（4）合并除抑郁以外的嚴重精神癥狀患者，如精神分裂癥患者；（5）不能配合研究及失訪的患者；（6）對試驗用藥藥物過敏者。

1.4 研究對象 選取2019年6月至2022年5月在廣西中醫藥大學第一附屬醫院治療的抑郁性神經癥患者60例。按照就診的先后順序，采用簡單數字表的隨機方法，將患者隨機分為治療組和對照組，每組30例。所有研究對象均簽署書面知情同意書，以《赫爾辛基宣言》為指導方針建立試驗方案。本研究由廣西中醫藥大學第一附屬醫院人類倫理委員會審核批準。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 予草酸艾司西酞普蘭（山東京衛制藥有限公司）口服，10 mg/次，1次/d。治療6周。

1.5.2 治療組 予草酸艾司西酞普蘭結合解郁寧神湯治療?？诜菟岚疚魈仗m（山東京衛制藥有限公司），10 mg/次，1次/d。解郁寧神湯（香附15 g，川芎15 g，木香15 g，梔子15 g，合歡皮30 g，燈心草15 g，竹茹15 g，蒼術15 g，炒麥芽15 g，神曲15g，酸棗仁30 g，夜交藤30 g）為廣西中醫藥大學第一附屬醫院代煎湯劑。早晚飯后溫服，50 mL/次，2次/d。治療6周。

1.6 觀察指標（1）HAMD評分：HAMD由24項組成，每項不同表現有對應評分，由經過培訓的兩名評定者采用觀察與交談的方式對患者進行獨立評分。輕度抑郁：20分＜HAMD 24項總分≤24分；中度抑郁：24分＜HAMD 24項總分≤35分；重度抑郁：HAMD 24項總分＞35分。分別于患者治療前、治療6周后各評定1次。（2）血清多巴胺（DA）、5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）：分別于治療前及治療6周抽取患者清晨空腹靜脈血2 mL，檢測血清DA、NE；分別于治療前及治療6周后采集患者清晨空腹靜脈血3 mL，檢測血清中TNF-α及5-HT。血液樣本由武漢康圣達第三方檢驗公司檢測。（3）不良反應：觀察記錄兩組患者治療過程中的不良反應發生情況。

1.7 療效標準 根據患者治療前后抑郁程度的改善情況，結合HAMD評分減分率評定療效[8-9]。HAMD評分減分率=[（治療前總分-治療后總分）/治療前總分）×100%]。顯效：HAMD減分率≥50%，癥狀基本消失，工作生活僅受到輕度影響；有效：25%≤HAMD減分率＜50%；無效：HAMD減分率＜25%或增加?？傆行?顯效率+有效率。

1.8 統計學方法 采用SPSS 25.0統計軟件進行統計學分析。計量資料符合正態分布以“均數±標準差”（±s）表示，組間比較采用成組t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗；采用Spearman相關分析探討變量與HAMD評分關系。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料 60例患者，男26例，女34例；年齡35～70（55.01±10.17）歲；病程4～15（8.68±3.32）周。兩組患者基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。（見表1）

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者臨床療效比較 治療組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。（見表2）

表2 兩組患者臨床療效比較

2.3 不良反應 對照組10例患者出現不良反應，發生率為33.3%；治療組3例患者出現不良反應，發生率為10.0%；治療組不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。（見表3）

表3 兩組患者不良反應比較

2.4 兩組患者治療前后HAMD評分比較 治療前兩組患者HAMD評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性；治療后兩組患者HAMD評分均較治療前降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療后兩組比較，治療組患者HAMD評分低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。（見表4）

表4 兩組患者治療前后HAMD 評分比較（±s，分）

表4 兩組患者治療前后HAMD 評分比較（±s，分）

2.5 兩組患者治療前后血清DA、5-HT、NE及TNF-α水平比較 治療前兩組患者血清DA、5-HT、NE水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性；治療后兩組患者血清DA、5-HT、NE水平均較治療前升高，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療后兩組比較，治療組患者血清DA、5-HT、NE水平均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（見表5）

表5 兩組患者治療前后血清DA、5-HT、NE 及TNF-α 水平比較（±s）

表5 兩組患者治療前后血清DA、5-HT、NE 及TNF-α 水平比較（±s）

治療前兩組患者血清TNF-α比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性；治療后兩組患者血清TNF-α均較治療前降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療后兩組比較，治療組患者血清TNF-α低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。（見表5）

2.6 血清DA、5-HT、NE、TNF-α與HAMD評分的關系 Spearman相關分析顯示，血清DA、NE、TNF-α與HAMD評分的相關性無統計學意義（P＞0.05），血清5-HT水平與HAMD評分呈明顯負相關（r=-0.958，P＜0.05）。（見表6）

表6 治療前血清DA、5-HT、NE 及TNF-α水平與HAMD 評分相關分析

3 討 論

抑郁性神經癥是臨床中常見的嚴重危害人類身心健康的疾病，我國的患病率高達0.2%～7.0%，而國外的終身患病率則為4.1%～6.6%[10]。在我國本病患者占總人口的4%～8%，并有逐漸攀升和年輕化的趨勢[11]。同時抑郁性神經癥疾病負擔更是處于全球疾病負擔第1位[12]。抑郁性神經癥的發病是復雜、多因素相互作用的結果。已知的被廣泛接受的理論是環境因素、心理因素和體內易感因素、共患疾病間相互影響的結果。易感因素與中樞神經系統的神經遞質關聯緊密，其中包括去甲腎上腺素（NE）、5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）、乙酰膽堿（Ach）等的異常改變。SCHILDKRAUT J J等[13]在1965年首先提出NE及其受體與抑郁性神經癥相關，NE既具有促焦慮抑郁的作用，可能也具有抗焦慮抑郁的作用。SCHILDKRAVT J J等經過研究認為本病是由于人體內NE含量不足所致。COPPEN A等[14]在1965年首次提出抑郁性神經癥的發生是中樞神經系統中5-HT功能下降，釋放5-HT減少，突觸間隙含量下降所致。ANDERSEN H等[15]研究表明，部分抑郁性神經癥患者的DA功能出現了顯著下降。JANOWSKY D S等[16]研究認為Ach能引起神經元亢進和腎上腺素下降，繼而誘發抑郁性神經癥。

隨著研究的不斷深入及現代神經分子科學技術的不斷更新，關于抑郁性神經癥的發病機制也有突破性的進展。有研究[17]指出，免疫介導的細胞炎癥因子過度分泌可能與抑郁性神經癥的發生有關，免疫系統在本病發病中發揮著重要作用，尤其在慢性疾病中體現更為明顯。細胞因子是由激活的免疫細胞分泌的生物活性蛋白，細胞因子可以視為免疫系統的激素類物質。各種來源于生理或者心理性的應激源均可導致免疫系統激活和促進大量炎癥因子釋放，從而出現炎癥反應和氧化應激反應，同時應激和免疫激活具有相類似的行為學效應。因此，免疫炎癥反應可能是應激調控抑郁進程的其中一個作用機制[18]。在慢性應激下，抑郁性神經癥患者會出現免疫功能亢進，如抑郁患者的急性期蛋白、趨化因子、黏附分子及其他炎癥介質均可能升高[19]。研究發現，抑郁性神經癥患者存在白細胞介素-2（IL-2）、IL-6、IL-8、IL-12、干擾素γ（INF-γ）和腫瘤壞死因子（TNF）等細胞因子水平升高[20]，亦有學者提出減少炎癥因子水平有抗抑郁的效果[21]。

有研究[22-23]指出：抗炎藥物能明顯緩解疾病伴隨的焦慮抑郁癥狀，將抗炎藥物作為治療抑郁性神經癥的輔助手段亦取得了較好療效，故已有少部分前瞻性研究通過炎癥反應標記物來預測抗炎藥治療抑郁的療效。李永超等[24]研究表明：炎癥因子水平可對抑郁性神經癥患者病情發展及預后進行評估。目前西醫主要以口服藥為主，但該治療方案會帶來一些問題，如對患者認知功能、部分軀體化癥狀的改善可能不明顯；此外，該方案還會導致出現不同程度的藥物依賴作用，或導致藥物毒副作用，使患者依從性下降；且長期服用此類藥物會導致機體抗藥性增加，減弱療效，停藥后容易復發等。

抑郁性神經癥在中醫學中屬“郁證”范疇，一般認為病因是情志內傷，病位主要為心、肝，病機主要為肝失疏泄，氣機郁結，兼有血瘀、痰結、心神惑亂?！坝簟弊钤绯霈F在《素問·六元正紀大論篇》?！杜R證指南醫案·郁》曰：“郁則氣滯，氣滯久則必化熱，熱郁則津液耗而不流，升降之機失度，初傷氣分，久延血分。”提示郁證不僅為氣分病變，?？衫奂敖蛞骸⒀撼霈F病變?！稄埵厢t通》指出:“郁證多緣于志慮不伸，而氣先受病?！敝煺鸷唷兜は姆āち簟吩唬骸皻庋獩_和，萬病不生，一有怫郁，諸病生焉。故人生諸病，多生于郁?！逼涫壮傲簟敝f，創制了六郁湯、越鞠丸等方劑。李用粹《證治匯補·郁證》曰:“郁病雖多,皆因氣不周流，法當順氣為先。”這都說明郁證常因氣機不暢所致。尹冰等[25]認為郁證的病機關鍵是氣機郁滯，其根源在肝，可累及心、脾、腎，臨床上中年患者多見肝郁兼心脾兩虛，老年人則多見肝郁兼肝腎陰虛。綜上所述，雖然目前不同版本的中醫教材和論著對郁證的證型分類不一致，但肝氣郁結為其中重要的證型，也是郁證中較為常見的一種類型。郁證肝氣郁結證是由于七情過極，導致臟腑陰陽氣血失調，肝氣郁遏，腦神不利所致。

解郁寧神湯是由越鞠丸及柴胡舒肝散化裁而來，是治療郁證肝氣郁結證的專方，具有疏肝解郁、除煩安神的功效。方中香附、川芎、木香疏肝理氣，調暢氣機；梔子、合歡皮、燈心草、竹茹除煩，蒼術、炒麥芽、神曲和中消滯；酸棗仁、夜交藤重鎮安神?，F代藥理學研究發現，方中“梔子-川芎”可抑制海馬組織中相關炎癥蛋白p-NF-κBp65、p-IκBα表達，降低IL-6、TNF-α等促炎癥因子水平[26]；柴胡疏肝散可以減輕慢性不可預測的輕度應激大鼠的抑郁癥狀，改善其認知功能，增加血漿中促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）的生成水平,降低血漿中DA與5-HT含量[27]；此外，合歡皮、竹茹等均可通過不同的作用位點及因子抗焦慮抑郁[28-29]。本研究通過線性相關分析發現5-HT水平與HAMD評分的存在負相關，提示5-HT水平可能與抑郁程度存在關聯，與上述研究相符合。但DA、NE、TNF-α與HAMD評分不存在統計學關聯。

草酸艾司西酞普蘭可選擇性抑制神經突觸前膜對5-HT的重吸收，是臨床常用的5-HT再攝取抑制劑。其能通過增強5-HT活性、提高外周5-HT水平而發揮抗抑郁療效[26-27]，但服用后容易出現惡心、頭暈嗜睡、食欲減退、腹瀉、焦慮、血壓及心率不穩等不良反應。

本研究擬探討解郁寧神湯聯合草酸艾司西酞普蘭治療抑郁性神經癥肝氣郁結證的臨床療效，并分析其對血清DA、5-HT、NF及TNF-α的影響。結果顯示：治療組總有效率高于對照組，治療后治療組患者HAMD評分低于對照組，同時治療期間治療組不良反應發生率低于對照組，提示在原有的抗抑郁藥草酸艾司西酞普蘭治療方法上加用解郁寧神湯可有效緩解抑郁癥狀，提高治療有效率，減少臨床不良反應的發生率。治療后治療組患者神經遞質DA、5-HT、NE水平顯著高于對照組，炎癥因子TNF-α的水平顯著低于對照組，提示解郁寧神湯聯合草酸艾司西酞普蘭可有效改善抑郁性神經癥肝氣郁結證患者的中樞神經遞質水平，降低血清炎癥因子。

綜上所述，解郁寧神湯聯合草酸艾司西酞普蘭治療抑郁性神經癥肝氣郁結證患者療效較好，且其不良反應發生相對減少，可改善中樞神經遞質及減輕血清炎癥因子水平。但本研究存在樣本量較小，病例來源單一等局限性，其療效還需大樣本隨機對照試驗進行驗證，治療機制也需進一步探討。