任燕群,吳迪,王小樂,王心恒,石孟瑤,李澤庚
(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué),安徽 合肥 230031;2.安徽省教育廳重點實驗室中醫(yī)藥防治肺系重大疾病重點實驗室,安徽 合肥 230031;3.安徽省中醫(yī)藥科學(xué)院中醫(yī)呼吸病防治研究所,安徽 合肥 230031;4.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,安徽 合肥 230031)
中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,咳嗽是由各種因素導(dǎo)致肺臟的氣機失調(diào),宣降失職,肺氣上逆,沖擊氣道而發(fā)生以咳嗽為主要癥狀的一種病證。它既是一個癥狀,又可以是獨立的一種疾病。咳嗽辨治分外感與內(nèi)傷,但隨著時代變遷,大家逐漸淡化“外感”與“內(nèi)傷”的概念,更加注重內(nèi)外合邪,互為因果的聯(lián)系。咳嗽病位在肺,與肝、脾、腎等多種臟腑有關(guān),治療原則多為分期論治和分病因病位論治[1]。治法以祛邪為要,兼以疏風(fēng)、散寒、清熱、潤燥等法,同時注意調(diào)理臟腑,顧護正氣。臨床應(yīng)用沙參麥冬湯[2]、三拗湯合止嗽散[3]等治療咳嗽病具有良好的療效。
《名醫(yī)類案》由明代醫(yī)家江灌、江應(yīng)元、江應(yīng)宿父子三人編撰而成,全書共12卷205門,收載歷代醫(yī)案2 405個。該書集明以前醫(yī)案之大成,開啟我國醫(yī)案類書編纂之先河,為后世提供了寶貴的經(jīng)驗。該書涉及病類豐富,涵蓋了多種疾病。書中所載病案,大都有姓名、年齡、體質(zhì)、癥狀、診斷、治療等項,部分重要醫(yī)案還附有編者按語,提示醫(yī)案要點,故《名醫(yī)類案》對于學(xué)習(xí)和吸取古代醫(yī)家的治病經(jīng)驗和醫(yī)家思想很有參考價值,尤其是對指導(dǎo)中醫(yī)臨床實踐更為有用[4]。
固本培元思想之“固本”乃固先、后天之本,培元乃培元陰、元陽之氣。固本培元思想重視腎之“先天之本”、脾之“后天之本”的調(diào)補、人體元氣的培補以及人體正氣的愈病能力。固本培元以益氣健脾、溫補脾腎等為基本治法,具體方法有:脾胃元氣,一體不分;單純溫補,脾腎兼治;溫補脾腎,以后天充養(yǎng)先天;培補脾腎元陽之氣,扶陽以益陰,佐陰以求陽。用藥方面以“參、術(shù)、芪或合姜、附、桂”為特點[5]。咳嗽之慢性咳嗽、久咳以培補肺脾腎為主,例如孫一奎治療咳嗽重滋陰、重健脾[6],與固本培元思想有相符之處。本研究使用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析《名醫(yī)類案》治療咳嗽病的處方規(guī)律,嘗試找到與固本培元思想的聯(lián)系,以期為臨床治療咳嗽提供一定的參考。
1.1 資料來源 以正式出版書籍為基礎(chǔ)資料,收集整理《名醫(yī)類案》[4]醫(yī)案中明確診斷為咳嗽,或所描述的主癥符合《咳嗽的診斷與治療指南(2021)》[7]中咳嗽的診斷標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)醫(yī)案。
1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)(1)含完整處方信息的醫(yī)案;(2)治療后癥狀好轉(zhuǎn)的醫(yī)案;(3)多次就診者,若與前次處方信息相同,則僅納入前次數(shù)據(jù),若與前次處方信息不相同,則數(shù)據(jù)均納入。
1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)(1)神話、傳說性質(zhì)的醫(yī)案;(2)僅單味藥組成的處方;(3)中藥外治的醫(yī)案;(4)治療其他病證為主并夾雜咳、痰、喘等癥的方藥;(5)藥物組成重復(fù)的方劑;(6)僅有方名無明確具體藥物記載的方劑;(7)藥物組成缺失或不明確的方劑。
1.4 規(guī)范化處理 由于文獻(xiàn)中存在因產(chǎn)地不同等原因?qū)е峦幃惷默F(xiàn)象,故根據(jù)《中華人民共和國藥典》(一部)[8]、《中藥大辭典》[9]對篩選出來的中藥予以名稱規(guī)范,如“海石”更改為“海浮石”,“瓜蒂”更改為“甜瓜蒂”等。根據(jù)《中藥學(xué)》[10]對中藥的功效分類進(jìn)行整理,中藥炮制前后,性味、功效、毒性等會發(fā)生一系列改變,故在統(tǒng)計時將不同炮制品歸為不同藥物。
1.5 研究方法 按以上標(biāo)準(zhǔn),采用雙人核查錄入的原則,對醫(yī)案資料進(jìn)行篩選,將收集的醫(yī)案、方藥信息錄入Excel 2019,建立《名醫(yī)類案》方藥數(shù)據(jù)庫,主要信息包括病名、方名、組成、主治病證等。用Excel 2019統(tǒng)計常用藥物的使用頻數(shù)、性味、歸經(jīng)、功效情況;使用SPSS Statistics 25[11]進(jìn)行降維分析,提取特征值>1的主成分,并通過最大方差法分析旋轉(zhuǎn)后的載荷矩陣;使用SPSS[11]進(jìn)行皮爾遜相關(guān)性分析,并使用origin 2022制作相關(guān)性聚類熱圖;使用IBM SPSS Modeler 18.0[12]軟件的Apriori算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則。
根據(jù)咳嗽診斷標(biāo)準(zhǔn)初步檢索出相關(guān)醫(yī)案156則,排除11則,最終納入《名醫(yī)類案》治療咳嗽病處方145首,證型頻數(shù)為247,藥物共計142味,用藥總頻數(shù)為1 294。
2.1 頻數(shù)分析
2.1.1 藥物使用頻數(shù) 將頻數(shù)≥18的20味藥物定義為本研究的高頻藥物,包括人參(79%)、白術(shù)(70%)、炙甘草(59%)、陳皮(54%)、茯苓(49%)等。(見表1)

表1 頻數(shù)≥18 的中藥
2.1.2 案例證型頻數(shù) 145則病案中證型總頻數(shù)為274,取前10位高頻證型分布頻數(shù)。其中頻數(shù)最高為脾氣虛證(40%),其次為肺氣虛證(29%),風(fēng)寒襲肺(29%),痰濕蘊肺(19%)。(見表2)

表2 頻數(shù)前10 的證型
2.1.3 藥物功效類別 選取頻數(shù)≥8的45味藥物進(jìn)行后續(xù)分析,這些藥共使用1 052次。功效類別中頻數(shù)最高的為補虛藥,共466次(44.30%);理氣藥使用144次(13.69%);化痰藥、收澀藥、利水滲濕藥、清熱藥等次之。可見,咳嗽病處方中補虛藥、解表藥的使用較為集中。(見表3)

表3 《名醫(yī)類案》咳嗽病處方藥物功效類別(頻數(shù)≥8)
2.1.4 性味歸經(jīng) 《名醫(yī)類案》咳嗽病處方藥物的藥性以溫性最多(389);其次為微溫藥物(199);平性、微寒、寒性藥物的頻數(shù)分別為156、149、117;使用大寒、大熱藥物較少。(見表4)其中藥味以甘(665)、辛(472)為主,苦味(459)次之;使用酸、淡味藥較少。(見表5)歸經(jīng)以脾(862)、肺(836)為主。(見表6)

表4 藥性頻數(shù)

表5 藥味頻數(shù)

表6 歸經(jīng)頻數(shù)
2.2 主成分分析 選取核心藥物進(jìn)行因子分析,KMO=0.580,數(shù)值>0.5,說明各藥物有公因子,可行主成分分析;Bartlett球形檢驗近似卡方值為2 178.948,顯著性為0.000,表明各組成藥物相關(guān)性較強,可行主成分分析。根據(jù)特征值>1,提取出14個公共因子,累積方差貢獻(xiàn)率為74.03%,旋轉(zhuǎn)方法:凱撒正態(tài)化最大方差法,旋轉(zhuǎn)在13次迭代后已收斂。提取的公因子信息見表7。結(jié)果顯示,主要成分分別為山藥、牡丹皮、澤瀉、熟地黃、山茱萸、陳皮、當(dāng)歸、人參、升麻、白術(shù)、大棗。主成分載荷圖見圖1。

圖1 主成分分析載荷圖

表7 藥物主成分分析
2.3 相關(guān)性聚類分析 對組方中的藥物進(jìn)行聚類分析和相關(guān)性分析。相關(guān)性分析使用皮爾遜法,利用origin制作相關(guān)性聚類熱圖。(見圖2)通過觀察聚類樹,共聚為六類。(見表8)在相關(guān)性分析中,相關(guān)系數(shù)≥0.8的有8對,分別為牡丹皮+山藥(0.97)、澤瀉+山藥(0.96)、牡丹皮+澤瀉(0.93)、熟地黃+牡丹皮(0.92)、熟地黃+山藥(0.92)、生姜+大棗(0.88)、熟地黃+澤瀉(0.86)、人參+陳皮(0.81),說明這8對藥物呈現(xiàn)高相關(guān)性;0.5≤相關(guān)系數(shù)≤0.8的中等相關(guān)性藥對有55對,0.3≤相關(guān)系數(shù)≤0.5的低相關(guān)性藥對有55對。

圖2 藥物相關(guān)性聚類熱圖

表8 處方聚類分析表
2.4 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 使用SPSS Modeler 18.0軟件,運用Apriori算法進(jìn)行建模,對頻數(shù)≥8的45味藥進(jìn)行分析,設(shè)置支持度為10%、置信度為80%、最大前項數(shù)為5,共得到藥對和藥組的關(guān)聯(lián)規(guī)則共249項,其提升度均大于1,大多數(shù)為三項、四項、五項藥物關(guān)聯(lián),分別取支持度前10的藥對或藥組(見表9~12),并對這45味中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)可視化分析。(見圖3)

圖3 藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖

表9 藥物二項關(guān)聯(lián)規(guī)則

表10 藥物三項關(guān)聯(lián)規(guī)則

表11 藥物四項關(guān)聯(lián)規(guī)則

表12 藥物五項關(guān)聯(lián)規(guī)則
咳嗽病名始見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》:“皮毛先受邪氣,邪氣以從其合也。其寒飲食入胃,從肺脈上至于肺,則肺寒”,“五藏六府皆令人咳,非獨肺也”。中醫(yī)學(xué)中,咳嗽既可以作為一種癥狀,也可以作為一個病種單獨存在。咳嗽的關(guān)鍵病機為肺氣失宣上逆。氣病生痰、痰阻氣機導(dǎo)致肺的宣發(fā)肅降功能異常,從而引發(fā)咳嗽。中醫(yī)治療咳嗽多以祛邪為要,兼以宣肺、散寒,同時根據(jù)辨證分型予以調(diào)理脾肺腎、扶助正氣等治法。
明初丹溪滋陰學(xué)說盛行,眾多醫(yī)家尊丹溪“滋陰降火”之說,臨床倡導(dǎo)用藥宜寒涼,臨證多推崇滋陰降火之法,導(dǎo)致眾多熱病逐漸轉(zhuǎn)化為寒病,而致脾胃正氣受損。為了彌補這一時弊,以汪機為首的固本培元派創(chuàng)立了“營衛(wèi)一氣說”“參芪雙補說”并逐漸形成了重視人體元氣、注重培補脾胃等以溫補為核心的固本培元思想[13]。
本研究從《名醫(yī)類案》中篩選出145首治療咳嗽類病的處方,其中人參、白術(shù)、炙甘草、陳皮、茯苓應(yīng)用頻數(shù)最高。五味中藥正好組成名方“異功散”[14];方中人參甘溫,扶脾養(yǎng)胃,補中益氣,使脾胃化生氣血;白術(shù)苦溫,入脾、胃經(jīng),可降濁升清,既能生津止渴、燥濕補中,又能止泄瀉、消水谷、進(jìn)飲食,善健脾養(yǎng)胃,偏于守中;茯苓,味甘,氣平,無毒,入肺、脾經(jīng),甘淡滲濕、健脾止瀉,合白術(shù)守中有通,促進(jìn)脾胃運化水濕,相須為用,相得益彰,合陳皮行中焦水飲滯氣,以復(fù)脾升胃降之力,斡旋中土,使氣機疏利;陳皮藥性平和,味辛、苦,性溫,入心、肺、肝經(jīng),既理氣化濕,又能“補氣防壅”,與茯苓合用行中焦水飲滯氣以合太陰也,與白術(shù)合用健脾除濕、行氣和胃;甘草補中益脾,坐鎮(zhèn)中州以安中,強脾以灌溉四旁而實四肢;五藥合用共奏益氣補中,理氣健脾之功效。此方原出于錢乙的《小兒藥證直訣》,多用于脾虛氣滯之小兒泄瀉,咳嗽肺脾氣虛證用此方有“異病同治”之義。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)有研究發(fā)現(xiàn)異功散能改善早期支氣管哮喘幼鼠炎癥反應(yīng),揭示異功散在支氣管哮喘的治療和預(yù)防中具有正面作用,可以上調(diào)IL-10的表達(dá)[15],同時也體現(xiàn)出固本培元補脾之后天之本的思想。
醫(yī)案證型和藥物功效類別分析顯示,實證以風(fēng)寒襲肺、痰濕蘊肺為主,虛證以肺脾氣虛為主;功效類別以補虛藥為主,解表藥、清熱藥、化痰藥、理氣藥次之。高頻證型與高效功效可以對應(yīng),體現(xiàn)中醫(yī)辨證施治的特色。補虛藥中既有人參、黃芪、白術(shù)、甘草等補中益氣之劑,又有麥冬、天冬、阿膠、熟地黃、當(dāng)歸、芍藥等滋陰補血之品,具有氣血雙補的特點。《靈樞·本臟》曰:“人之血氣精神者,所以奉生而周于性命也”,強調(diào)了人體氣血的重要性;《素問·至真要大論篇》載:“氣血正平,長有天命。”指出氣血調(diào)和才能健康長壽;《黃帝內(nèi)經(jīng)》言:“邪之所在皆不足”,“正氣存內(nèi),邪不可干”,亦體現(xiàn)出《名醫(yī)類案》中醫(yī)家治療咳嗽重視調(diào)補氣血,扶助正氣的思想[16],且與固本培元“營衛(wèi)一氣說”“參芪雙補說”的思想相合。其次為麻桂之類的解表藥,然后是桔梗、半夏、牡丹皮、知母、枳殼、陳皮等化痰清熱理氣藥。中醫(yī)治療咳嗽以祛邪為要,故用麻黃、桂枝宣肺散寒,祛邪外出;“脾為生痰之源,肺為儲痰之氣”,是以咳嗽易生痰濁,痰濁又易郁而發(fā)熱,故常用清熱化痰之藥。理氣藥的運用體現(xiàn)出“治咳先治痰,治痰先治氣”的理論。虞摶《醫(yī)學(xué)正傳》中認(rèn)為“欲治咳嗽者,當(dāng)以治痰為先。治痰者,必以順氣為主”,提示理氣化痰思想在治療咳嗽病中的重要地位[17]。總體而言,補益藥以甘、溫為主,解表藥以辛、散為主,清熱化痰藥以苦、寒為主。同時,脾氣虛,則痰氣生,故補益脾肺之氣,可以止咳化痰;為防止補益太過反傷脾胃,愈生痰濁,故予調(diào)理氣機之藥,以調(diào)理“痰”“氣”關(guān)系,平調(diào)寒熱。《名醫(yī)類案》在咳嗽病的辨治中,體現(xiàn)出甘緩補中、寒溫并用、辛開苦降的用藥原則,同時注重補益脾肺之氣使肺氣疏利、脾之痰飲得以運化。
藥物性味歸經(jīng)顯示,藥性以溫性最多,藥味以甘辛為主,苦味次之,歸經(jīng)以脾經(jīng)、肺經(jīng)為主。肺為嬌臟,居上焦,合皮毛,風(fēng)寒之邪常由皮毛直入,故易受寒邪反復(fù)侵襲。又有《金匱要略》曰:“病痰飲者當(dāng)以溫藥和之”[18]。故溫法是治療咳嗽、咳痰等肺系疾病的重要治法,同時溫法也是固本培元的核心思想。受滋陰學(xué)派影響,過多苦寒藥使患者脾胃受損,故運用溫補之味顧護脾胃,達(dá)到培土生金的目的,且藥性甘能養(yǎng)陰,潤而不燥,辛能助陽散寒,使脾肺氣機得利,咳止而嗽停。脾肺相生,相互依賴,共同調(diào)節(jié)氣血津液、水液代謝;肺臟受邪入侵,可累及其母;用藥需肺脾同治,益脾土而生肺金,所以藥物歸經(jīng)以脾肺經(jīng)為主,用藥特點為溫補脾肺。
本研究應(yīng)用主成分分析法,降維處理后共提取主成分16個。結(jié)果顯示山藥、牡丹皮、澤瀉、熟地黃、升麻、陳皮、炙甘草、白術(shù)等為其主要成分,與藥物功效類別分析結(jié)果基本相符。聚類樹圖顯示,第一類人參、白術(shù)、炙甘草、陳皮、當(dāng)歸、柴胡、升麻,為補中益氣湯加減。補中益氣湯首見于《內(nèi)外傷辨惑論》,是補氣升陽、甘溫除熱法的代表方。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明,補中益氣湯具有免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗炎等作用,對慢阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘等呼吸系統(tǒng)疾病具有良好的療效,能緩解患者咳嗽、咳痰、胸悶等并癥狀,提高患者的肺功能[19]。第二類黃連、生姜、黃芩、白芍、大棗清熱生津,瀉肺火。第三類山茱萸、山藥、牡丹皮、澤瀉、熟地黃、茯苓、附子,為經(jīng)典名方《金匱腎氣丸》加減。此方主治腎氣不足的咳嗽,多由病程日久、素體不足、年老腎衰、房事不節(jié)等因素導(dǎo)致腎陰精耗傷。腎藏元陰元陽,肺之氣陰根源于腎,其經(jīng)脈之氣相互貫通,肺為氣之主,腎為氣之根,腎的陰陽虧虛常累及于肺,故腎之病氣又可干肺,導(dǎo)致肺失清寧而咳嗽。此方以滋陰為主,但因陰陽互根、互生互化,治宜陽中求陰、陰中求陽,所以又起到陰陽雙補的作用[20]。第四類生甘草、半夏、桔梗、大黃、厚樸、蒼術(shù),黃柏、枳殼、白芷、木香、青皮,功效為行氣降逆、燥濕化痰止咳。第五類干姜、桂枝、苦杏仁、麻黃、桑白皮,為麻黃湯加減,有解表散寒,宣肺平喘之效。桑白皮主治外感風(fēng)寒化熱之癥。第六類黃芪、麥冬、五味子、川芎、阿膠、浙貝母、生地黃、天冬、知母,有養(yǎng)陰潤燥、斂肺陰,止咳喘之效。此外,炙甘草與補益藥聚為一類,生甘草與清熱燥濕藥聚為一類,因甘草有益氣、復(fù)脈、除煩、緩藥性、護脾胃、合化陰陽、瀉火解毒等功效,但瀉熱多生用,補虛多炙用。體現(xiàn)《名醫(yī)類案》治療咳嗽以培補元陰元陽、補腎益肺、陰陽雙補為主,輔以清熱、燥濕、化痰、止咳、行氣、降逆的用藥特點。
相關(guān)性分析顯示牡丹皮+山茱萸、山茱萸+澤瀉、山藥+山茱萸相關(guān)系數(shù)最高,為六味地黃丸組成,與聚類結(jié)果第三類相似,體現(xiàn)出《名醫(yī)類案》固本培元思想“補”法治療咳嗽病的特點。根據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則,二項分析中人參-白術(shù)、人參-陳皮支持度較高,三項關(guān)聯(lián)分析中人參-炙甘草-白術(shù)、人參-陳皮-白術(shù)支持度較高,四項和五項關(guān)聯(lián)分析中支持度較高的分別為白術(shù)-陳皮-炙甘草-人參、白術(shù)-當(dāng)歸-陳皮-人參、陳皮-當(dāng)歸-炙甘草-白術(shù)-人參、白術(shù)-升麻-陳皮-炙甘草-人參;同時關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖顯示人參、白術(shù)、陳皮、炙甘草關(guān)聯(lián)強度較高;人參、白術(shù)、陳皮、甘草、升麻、當(dāng)歸、之間的支持度較高,為補中益氣湯組成成分,與聚類分析第一類相符。此方乃東垣獨得之心法和最具代表性的方劑之一,主治病證見于脾胃氣虛、氣虛發(fā)熱、清陽下陷等證,有益氣健脾、升陽舉陷之功,以補益元氣、重視升舉、脾腎并重、固根本為運用特色[21]。《名醫(yī)類案》中此方的多次應(yīng)用說明其治療咳嗽病從培補元氣,溫補脾腎的角度出發(fā),體現(xiàn)出治病求本、務(wù)滋化源的特點,符合固本培元的思想。
此外,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)咳嗽與氣道炎癥反應(yīng)有關(guān),且COPD、哮喘等屬于慢性咳嗽范圍[7]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明人參皂苷可有效支持穩(wěn)定期COPD患者的治療,緩解臨床癥狀,改善肺功能,提高生活質(zhì)量,能顯著調(diào)節(jié)各種炎癥反應(yīng)因子表達(dá)[22];白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ和白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ能夠明顯調(diào)節(jié)炎性巨噬細(xì)胞因子表達(dá),具有抗炎活性[23];陳皮中所含有的黃酮類物質(zhì)可發(fā)揮一定的抗癌功效,可起到抑制肺癌、腎癌等效果,而其揮發(fā)油則具有祛痰平喘、擴張支氣管的功效[24];甘草黃酮類等化學(xué)成分具有抗菌、抗病毒、抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抗哮喘、抗纖維化等多種藥理活性[25];升麻素可以抑制異硫氰酸熒光素誘導(dǎo)的小鼠局部組織中IL-4、IL-9、IL-13的表達(dá),從而抑制炎癥細(xì)胞浸潤及充血、水腫等病理改變,發(fā)揮抗炎抗過敏作用[26];當(dāng)歸揮發(fā)油中的藁本內(nèi)酯具有較強的解痙平喘作用,能緩解組織胺和乙酰膽堿的致喘反應(yīng),能對抗組織胺所引起的支氣管收縮,有明顯解痙作用,其機制可能與抑制Th17細(xì)胞免疫的活性有關(guān)[27]。
《名醫(yī)類案》中咳嗽病的治療以培補脾肺腎為本,藥物運用以溫補為主。用藥注重補益脾肺之氣使肺氣疏利、脾之痰飲得以運化,兼有行氣養(yǎng)血、甘緩補中、寒溫并用、辛開苦降、補肺益腎、陰陽雙補、培土生金、脾肺同治的治療特色。固本培元的核心思想為培補元陰元陽、益氣健脾、溫補脾腎等。異同點:新安固本培元思想,主張通過補后天脾胃來充養(yǎng)先天,故主要溫補脾腎。本研究主要研究的是《名醫(yī)類案》治療咳嗽病,故除了溫補脾腎,更增補肺益氣,從廣義來說,都是溫補派,所以兩者屬于交叉互融的關(guān)系。
不足之處:雖然《名醫(yī)類案》羅列了大量醫(yī)家的案例,但是一書之源畢竟匱乏,本研究缺少更多的醫(yī)案來進(jìn)行更深入的探究。