沙庫巴曲纈沙坦治療慢性心力衰竭的臨床療效及對血清Sirtuin-4和Beclin-1水平的影響

關敬之 王飛飛 戴文俊 袁少飛 石 磊

（1.內蒙古自治區國際蒙醫醫院藥學部，內蒙古 呼和浩特，010065；2.內蒙古自治區國際蒙醫醫院心內科，內蒙古 呼和浩特，010065；3.內蒙古科技大學包頭醫學院第二附屬醫院藥劑科，內蒙古 包頭，014030；4.內蒙古自治區呼和浩特市第一醫院藥劑科，內蒙古 呼和浩特，010030）

慢性心力衰竭屬于各類心血管病的終末階段，主要癥狀包括運動耐力降低、呼吸乏力和水腫等，病程長，病情易反復且預后不佳，是心血管病患者的主要死因之一[1]。臨床以往多通過利尿、強心和擴血管等藥物進行治療，雖能減輕患者的臨床癥狀，但預后依舊不容樂觀[2]。沙庫巴曲纈沙坦是雙效血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制藥，有著良好擴血管、抑制心室重構效果[3]。據有關研究顯示，血清沉默調節蛋白-4（Sirtuin-4）可能和慢性心力衰竭發生有關[4]。Beclin-1 是酵母自噬有關基因Atg6 哺乳動物的直系同源物，經研究發現，在心臟壓力負荷過高的情況下，Beclin-1 介導心肌自噬參加了心室重構發生和發展[5]。當前，有關沙庫巴曲纈沙坦對慢性心力衰竭患者療效和血清Sirtuin-4、Beclin-1 水平的影響研究較少。為此，本研究探討沙庫巴曲纈沙坦對慢性心力衰竭患者的療效和其對患者心功能和血清Sirtuin-4、Beclin-1水平的影響，旨在為擬定用藥方案帶來依據，具體如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月—2021 年9 月內蒙古自治區國際蒙醫醫院收治的60 例慢性心力衰竭患者作為研究對象，依據隨機數表法將患者分為對照組和觀察組，每組30 例。對照組男18 例，女12 例；年齡58～78 歲，平均年齡（68.42±3.26）歲；病程1～10年，平均病程（4.68±1.25）年；身體質量指數21.2～28.9 kg/m2，平均身體質量指數（24.30±1.08）kg/m2；紐約心臟協會（NYHA）心功能分級：Ⅱ級9 例，Ⅲ級16 例，Ⅳ級5 例；合并疾病：伴高血壓9 例，糖尿病7 例，高血脂5 例。觀察組男19 例，女11 例；年齡58～80 歲，平均年齡（68.56±3.14）歲；病程1～9 年，平均病程（4.56±1.20）年；身體質量指數21.0～28.5 kg/m2，平均身體質量指數（24.36±1.14）kg/m2；NYHA 心功能分級：Ⅱ級10 例，Ⅲ級15 例，Ⅳ級5 例；合并疾病：伴高血壓10 例，高糖尿病8 例，高血脂5 例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。本研究經內蒙古自治區國際蒙醫醫院醫學倫理委員會審核批準。患者及其家屬對研究知情同意，自愿簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[6]中的診斷標準，臨床診斷明確的慢性心力衰竭者，主要標準為夜間多次呼吸困難、頸靜脈怒張、肺部有啰音、心臟擴大、急性肺水腫、第三心音存在奔馬律、肝頸靜脈反流征陽性等；次要標準為踝部水腫、夜間有咳嗽癥狀、活動之后呼吸困難、肝臟腫大、胸腔存在積液、肺活量下降到肺活量最大值1/3、心率＞120 次/min 等。同時有2 個主項或1 個主項加2 個次項則可確診；②左室射血分數（LVEF）＜40%，NYHA分級Ⅱ～Ⅳ級者；③病程在3 個月以上者；④年齡＞18 歲；⑤正接受標準化抗心力衰竭治療者。

排除標準：①急性失代償性心力衰竭者；②伴癥狀性的低血壓者；③肝功能嚴重損傷，存在血管性水腫史者；④存在用藥過敏史者；⑤無完整臨床資料者。

1.3 方法

對照組采取貝那普利（生產企業：上海新亞藥業閔行有限公司，國藥準字H20044840，規格：10 mg）和基礎治療，貝那普利口服2.5 mg/次，1 次/d，按照病情發展變化劑量可以增加到10～20 mg/d。基礎治療即入院后對患者的基礎病進行治療，加強休息，合理限制水鈉攝入量，并加以洋地黃藥物、利尿藥等，結合患者原發病類型予以個體化治療。觀察組于停用血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）24 h 后或血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）36 h 后，采取沙庫巴曲纈沙坦[生產企業：Novartis Pharma Schweiz AG，國藥準字J20190002，規格：100 mg（49 mg/51 mg）]代替常規抗心力衰竭方案內的ARB/ACEI 藥物，起初藥物使用劑量是25 mg/次，2 次/d，做好患者的血壓監測，服用2 周后復查腎功能、血鉀水平，若患者耐受則增加1 倍藥量，后以此類推，直至200 mg/次，2 次/d。整個用藥過程中注意患者有無任何不良反應，共治療3 個月。

1.4 觀察指標

①比較兩組臨床療效。臨床療效判定標準，顯效：治療后乏力、水腫和呼吸困難等癥狀消失，且心功能分級改善≥2級；好轉：治療后各項癥狀顯著緩解，且心功能分級改善≥1級；無效：癥狀、心功能分級改善未達以上標準或加重[7]。治療有效率=（顯效+好轉）例數/總例數×100%。

②比較兩組治療前后心功能指標。采取德國西門子SC2000 彩超診斷儀對兩組左室收縮末期容積（LVESV）、左室舒張末期容積（LVEDV）進行檢測，后計算出左室射血分 數（LVEF），計算 公 式 如 下：LVEF=（LVEDV-LVESV）/LVEDV×l00%。

③比較兩組治療前后血清Sirtuin-4 及Beclin-1 水平。分別在治療前和治療結束后抽取兩組空腹狀態下的靜脈血4 mL，以3 500 r/min 離心15 min，后取上層血清待測，經酶聯免疫吸附法對血清內的Sirtuin-4 及Beclin-1 水平開展檢測，試劑盒均為美國RD 公司提供（產品編號S0132、S0148）。

④比較兩組住院次數和平均住院天數。

⑤比較兩組不良反應情況。不良反應包括頭暈、頭痛、心動過緩及高鉀血癥等，不良反應發生率=（頭暈+頭痛+心動過緩+高鉀血癥）例數/總例數×100%。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組治療有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較 [n（%）]

2.2 兩組心功能指標比較

治療前，兩組LVEF、LVESV 及LVEDV 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組LVEF、LVESV 及LVEDV水平均高于治療前，且觀察組LVEF、LVESV 及LVEDV 水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組心功能指標比較 （）

表2 兩組心功能指標比較 （）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

2.3 兩組血清Sirtuin-4 及Beclin-1 水平比較

治療前，兩組Sirtuin-4 及Beclin-1 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組Sirtuin-4 及Beclin-1 水平均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組血清Sirtuin-4 及Beclin-1 水平比較 （）

表3 兩組血清Sirtuin-4 及Beclin-1 水平比較 （）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

2.4 兩組住院次數及平均住院天數比較

觀察組住院次數少于對照組，平均住院天數短于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組住院次數及平均住院天數比較 （）

表4 兩組住院次數及平均住院天數比較 （）

2.5 兩組不良反應情況比較

兩組頭暈、頭痛、心動過緩及高鉀血癥等不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組患者不良反應情況比較 [n（%）]

3 討論

心力衰竭是短期、長期病死率均較高的一類心血管重癥疾病。據有關調查發現，國內慢性心力衰竭患者的年齡平均在65 歲左右，住院時間平均為10 d 左右，住院病死率約為4.1%，給家庭和社會帶來較重的負擔[8]。當前，臨床多采取藥物治療心力衰竭，治療目的在于提高心肌收縮能力、緩解心力衰竭癥狀、延緩病情發展等，雖然β 受體阻滯藥、醛固酮受體拮抗藥、ARB/ACEI 等藥物能發揮一定療效，但患者的再住院率及病死率依舊較高[9-10]。因此，積極探索出慢性心力衰竭的新型治療藥物十分必要。

本研究結果顯示，觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），這和王云峰[11]研究結果相一致，且觀察組治療后LVEF、LVESV 及LVEDV 水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），說明沙庫巴曲纈沙坦能提升慢性心力衰竭的療效，改善患者心功能。分析原因是沙庫巴曲纈沙坦作為首個腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）和腦啡肽酶阻斷藥，具備兩個作用靶點，可一定程度抑制血管緊張素Ⅱ、Ⅰ型受體之間結合，對RAAS 激活起到阻礙作用，提升鈉的排泄率，進而發揮治療作用，緩解心力衰竭患者的癥狀。藥物使用后可減少腦啡肽酶生成，腦啡肽酶對利鈉肽具備水解效果，抑制該類物質可起到控制血壓、減輕心臟肥厚、保持水鈉平衡等作用，改善患者的心室重構[12-15]。觀察組住院次數和平均住院天數均少于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），原因可能和觀察組心功能恢復更為理想等有關。

Sirtuin-4 屬于一類與代謝有關的調節因子，其與心血管疾病間有著緊密聯系，Sirtuin-4 除和氧化應激、心肌肥厚等有關且直接參加心力衰竭過程之外，還和心力衰竭多個危險因素有關，如肥胖、血脂異常等，血清中該項水平越高，提示心力衰竭患者的病情越嚴重[16-17]。血清Beclin-1 水平和機體自噬基因表達和轉錄有關，對細胞增殖和分化、局部病灶部位炎癥反應、新生血管生成等均有一定作用。臨床研究發現，Beclin-1 參與較多心力衰竭動物模型心肌肥厚和心功能惡化的發生和發展，該項指標水平越高，代表心力衰竭患者的心功能越差[18-20]。本研究發現，治療后，觀察組Sirtuin-4 及Beclin-1 水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），說明沙庫巴曲纈沙坦能降低患者血清中的Sirtuin-4 及Beclin-1水平，但具體作用機制還需日后深入分析。此外，觀察組在用藥過程中頭暈、頭痛、高鉀血癥各有1 例，占10.00%；對照組在用藥過程中心動過緩、頭暈各有1 例，占6.67%。兩組不良反應比較，差異無統計學意義（P＞0.05），反映出兩組在用藥安全性方面相當。

綜上所述，予以慢性心力衰竭患者沙庫巴曲纈沙坦療效確切，能改善其心功能，降低其血清Sirtuin-4 及Beclin-1 水平，減少住院次數和平均住院天數，安全性佳，值得采用。但本研究依舊有不足，如選取的樣本量不多，且樣本均是來源于一家醫院，受研究時間限制未對兩組遠期預后開展分析等，未來還需進行大樣本、多中心、長期隨機對照試驗，以得到更為客觀、全面的研究結果，更好地指導臨床實踐。