中醫藥聯合抗流感毒藥物治療甲型流感的回顧性研究

甘 考 ，成 業 ，陳 韻 ，陶蘭亭 ，李 芳 *，陳麗霞

（1.廣東省中醫院急診科，廣州 510120；2.廣東省中醫急癥研究重點實驗室，廣州 510120；3.廣東省東莞市人民醫院，廣東 東莞 523058）

流行性感冒是危害人類健康的重大傳染病之一，世界衛生組織（World Health Organization，WHO）2019年報道，全球每年約有10億流感病例，其中300萬～500萬重癥病例，29萬～65萬死亡病例[1]。注射流感疫苗可以一定程度上預防流感，但由于抗原漂移或抗原轉變，流感病毒容易發生抗原變異，導致流感疫苗有一定的滯后性，每年均需要注射疫苗來達到預防的目的，所以治療流感的有效藥物研發顯得迫切需要[2-4]。中醫藥在流感防治方面療效明顯[5-6]。

2022年，中國國家流感中心網站檢測數據顯示，南北省份的流感檢測陽性率均高于2021年同期，5月下旬至7月初達到了高峰，報告以甲型H3N2為主。2020版《流行性感冒診療方案》提出，奧司他韋是神經氨酸酶抑制劑，對甲、乙型流感均有效[7]?，敯吐迳稠f是新型抗流感病毒藥物，主要機制為抑制流感病毒RNA轉錄所需的聚合酶酸性蛋白的內切酶，抑制病毒的復制，達到治療流感的目的[8]。中醫藥在防治流感方面有著悠久的歷史和豐富經驗，中醫藥介入具有多靶點的作用，能緩解流感癥狀，具有抗病毒和調節免疫的作用[9-11]?；诖?，本研究回顧分析我院發熱門診流感患者的中醫藥聯合抗流感病毒藥物奧司他韋和瑪巴洛沙韋治療的臨床療效。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2022年5月-7月廣東省中醫院發熱門診接診的所有臨床確診流感病例，確診主要實驗室依據為流感抗原陽性，均為甲型流感患者，所有病例經不同醫生常規診治。根據使用抗流感病毒藥物的不同分為瑪巴洛沙韋組和奧司他韋組?，敯吐迳稠f組納入78例患者，男36例，女42例，平均年齡37.1歲，熱峰（38.64±0.63）℃。奧司他韋組納入77例患者，男44例，女33例，平均年齡38歲，熱峰（38.73±0.65）℃。2組主要癥狀均為頭痛、身痛、咽痛、鼻塞流涕、咳嗽咯痰及惡寒。2組年齡、熱峰、主要癥狀等一般資料，比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。2組治療聯合使用的中成藥主要有克感利咽口服液、抗病毒口服液、連花清瘟顆粒、青柴靈口服液，合并的中藥方劑主要有外感風寒方、外感風熱方、暑濕在表方、氣分實熱方及虛人感冒方。2組聯合使用的中成藥和中藥方劑數量和例數比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標準

單純流感病毒感染，無合并細菌感染，年齡12～75歲，既往體健，無基礎病，就診前未服用任何藥物。

1.3 治療方法

所有病例給予退熱藥、抗流感病毒西藥，同時給予中成藥和/或中藥方劑，中成藥根據醫師處方習慣給予，主要為克感利咽口服液、抗病毒口服液、連花清瘟顆粒、青柴靈口服液4種中成藥之一。中藥方劑根據中醫證型予外感風熱方、外感風寒方、暑濕在表方、氣分實熱方、虛人感冒方5個協定方，協定方中藥成分和用量固定。所有符合納入標準的病例進行了后期電話隨訪，就診后1周完成隨訪。

1.4 觀察指標

主要指標：收集2組用藥后完全退熱時間以及退熱前服用退熱藥次數。退熱標準為在不服用退熱藥的情況下體溫降至37.3 ℃以下，并且持續48 h以上。退熱前服用退熱藥次數為從就診時間開始至完全退熱時間為止（T＞38.5 ℃即服用退熱藥）。次要指標：記錄并對比2組流行性感冒患者的藥物治療效果。療效判定方法：1）顯效，用藥1 d內患者體溫恢復正常，各項臨床癥狀均好轉或消失；2）有效，用藥2～3 d患者體溫恢復正常，各項臨床癥狀均好轉但未消失；3）無效，用藥3 d體溫仍未恢復正常，各項癥狀未改善甚至加重。

1.5 統計學方法

采用SPSS 22 軟件進行統計學分析。計量資料，檢驗符合正態分布用均數±標準差（±s）表示，組間比較應用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布用中位數和四分位數顯示，采用非參數檢驗進行組間比較。計數資料用率（%）表示，組間比較應用χ2檢驗，以P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 2組總體退熱時間比較

2組總體的退熱時間不服從正態分布，采用非參數檢驗—Mann-Whitney U檢驗，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2組總體的退熱時間比較

2.2抗流感藥物+中藥方劑組退熱時間的比較

瑪巴洛沙韋組退熱時間（16.24±9.21）h，奧司他韋組退熱時間（23.03±12.57）h，2組退熱時間服從正態分布，采用兩個獨立樣本t檢驗，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.3 2組臨床療效結果比較

見表2。

表2 2組臨床療效結果比較 例

3 討論

流行性感冒病毒（influenza virus），屬正黏病毒科，有節段、單股負鏈RNA包膜病毒，分為甲、乙、丙三型。甲型流感病毒（IAV）易發生變異，其病毒顆粒外膜鑲嵌3種膜蛋白，分別為神經氨酸酶（NA）、血凝素（HA）和M2蛋白。根據抗流感病毒作為靶點的不同，目前抗流感病毒藥物包括HA抑制劑、M2離子通道蛋白抑制劑、RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）抑制劑和神經氨酸酶抑制劑等[12-15]。目前，神經氨酸酶抑制劑奧司他韋是口服抗流感藥物的主流選擇[16]，但由于IAV具有高度的遺傳變異性，容易通過突變逃避宿主免疫反應而產生耐藥性，研究[17-18]顯示，奧司他韋對H1N1及H5N1病毒株具有耐藥性。因此，開發和應用更多的不同作用機制的抗流感病毒藥物十分迫切。巴洛沙韋用于治療感染IAV和IBV（年齡≥12歲患者和體質量≥10 kg但年齡＜12歲兒童患者），該藥已于2021年4月在我國獲得批準上市，用于治療癥狀出現時間＜48 h、年齡≥12歲且體質量≥40 kg的急性無并發癥的流感患者。流感病毒RdRp是一種由酸性聚合酶（PA）、堿性聚合酶1（PB1）和堿性聚合酶2（PB2）3個亞基組成的異源三聚體，每個亞基在mRNA轉錄中發揮不同的功能，其中PA亞基具有內切酶活性，剪切宿主細胞前體mRNA的5'Cap結構用于病毒自身mRNA轉錄。新型抗流感藥物瑪巴洛沙韋可以結合到PA內切酶結構域，并抑制PA對RNA的切割。目前已有瑪巴洛沙韋的多項國際多中心研究結果，研究[19]顯示，巴洛沙韋對流感發熱癥狀緩解的中位時間較安慰劑組明顯縮短，與安慰劑或奧司他韋相比，巴洛沙韋對病毒RNA載量的降低更加顯著。感染病毒檢測的中位持續時間在巴洛沙韋組均短于奧司他韋組和安慰劑組。研究[20]顯示巴洛沙韋組中位流感癥狀改善時間短于奧司他韋組和安慰劑對照組，并且不良反應發生率與奧司他韋和安慰劑相當。

本回顧性研究結果顯示，瑪巴洛沙韋和奧司他韋組對于甲流患者退熱中位時間均在1 d內，并且從數據個體分析可知，瑪巴洛沙韋組有28例（35.9%）退熱時間≤10 h，而奧司他韋有22例（28.6%）退熱時間≤10 h，提示抗流感藥物結合中醫藥治療可能在縮短流感退熱時間方面可能更有優勢，有待下一步更加嚴格的大樣本研究證實，也提示2個抗流感藥物對于甲型流感H3N2亞型具有較高的敏感性和臨床療效。2組的退熱時間比較，瑪巴洛沙韋組均少于奧司他韋組（P＜0.05），療效比較，瑪巴洛沙韋組總有效率好于奧司他韋組（P＜0.05），說明瑪巴洛沙韋在退熱及緩解臨床癥狀方面更快，效果更優。為了排除更多中成藥因素的影響，進行了抗流感藥物合并單純中藥方劑的亞組分析，統計分析的結果顯示，瑪巴洛沙韋組要優于奧司他韋組。

本次回顧性觀察研究中，瑪巴洛沙韋作為新型的抗流感病毒RNA聚合酶抑制劑，在抗流感退熱方面比奧司他韋效果更好，而結合傳統中醫藥的治療，退熱中位時間較以往研究更短，提示中西醫結合治療可能具有多靶點的協同作用。由于目前流感病毒的變異性特點，抗流感病毒藥物容易出現耐藥性，因此尋找更多的治療方案意義重大，中醫學無疑是一個最佳的切入點，采用中醫藥介入，結合現代藥物治療，這方面研究需要更多的實驗和臨床證據。由于本研究屬于回顧性臨床觀察，納入例數偏少，且有較多干預因素，有待下一步更嚴格的大樣本研究來證實。