類器官能否引領醫學研究新時代？

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類器官的時代已經到來！這不再是科學逸聞，而是現實。這些人類細胞制造的迷你三維結構，正幫助科學家實現不能在人體上進行的重要醫學實驗。而依照預期目標，類器官技術將減少為人類科學研究而犧牲的實驗動物

動物實驗運用極為廣泛，但大量實驗結果價值不高，也不能用于人類。即使在親緣關系很近的動物種類中開展實驗，也不會得到完全一致的結果。舉例來說，在大鼠和小鼠中進行的腫瘤實驗，其結果相似者也不過是一半多一些。

“如果嚙齒類動物不能夠很好地代表人類，那它們的實驗結果怎么能夠預測在人類中的結果呢？”約翰霍普金斯大學動物實驗替代方法研究中心的神經科學家莉娜?斯米爾諾娃（Lena Smirnova）質疑道。她還表示：類器官或許代表了前進的一大步。

科學家從干細胞中培養類器官，干細胞具有分化成各類細胞的潛能，它可以從胚胎、人體活檢，以及其他成體細胞誘導回具有干性的細胞（稱作多能干細胞）而來。接著向這類特技演員般多才的細胞中依序加入化學物質的信號，模擬胚胎中干細胞發育成各類細胞的環境，以得到特定種類的細胞。

類器官分為兩種：一種利用成體干細胞制造肝臟等特定器官；另一種利用誘導多能干細胞，它能夠通過分裂實現自我更新，并分化為構成人體的各類細胞——從皮膚到腦。

類器官可以由某一特定人類的細胞制造，這意味著能夠測試特定藥物或療法對此人類細胞的效果。特定器官的類器官能夠使個體化醫療的發展進入一條快速路——科學家可以通過收集某一患者唾液中的上皮細胞，或是尿液中的膀胱細胞，來制造該患者獨有的迷你器官。有了這一類器官，便能對特定個體測試特定藥物，實現譬如腫瘤或囊性纖維化的個體化用藥。另一種用法則是，治療抑郁障礙時需要在數個抗抑郁治療選項中不斷嘗試以選出合適的藥物，這往往需要花費數周甚至數月，而類器官作為個體腦的迷你樣本或許能夠改變這一窘境。

加州大學圣芭芭拉分校的神經科學家肯尼斯?科希克（Kenneth Kosik）最近發表了一項研究成果，他將腦類器官置于微陣列裝置（其表面具有26 000個電極以測定電活動）中，以捕捉不同的波形。他們的實驗裝置獲得成功，展現了類器官測試藥物對精神疾病療效的潛力。“這很令人驚奇，它們具有腦的相似性，并產生了一定的生理學特征，”他說，“現在能夠更清楚地了解精神科藥物對腦的作用機制了?！?/p>

動物實驗為重要的人體療法打下基礎，譬如起搏器、手術術式以及鎮痛藥。美國國家過敏和傳染病研究所在2021年報告稱動物模型在“研發COVID-19疫苗和療法”中作出“突出貢獻”。

同時，數據研究和技術的進步也減少了許多動物實驗的需求性和必要性。1937年，一種未經測試的磺胺藥物（用于治療鏈球菌感染）在美國的15個州引起了超過百人的中毒事件，于是次年頒布了1938年《聯邦食品、藥品和化妝品法案》，要求藥物上市前需要在動物中進行安全性測試。這一法規至今仍在很大程度上決定了美國聯邦政府如何管理藥物研究。

一個壞榜樣：大量動物實驗產生的結果并不能用于人類。“如果嚙齒類動物不能夠很好地代表人類，那它們的實驗結果怎么能夠預測在人類中的結果呢？”莉娜?斯米爾諾娃質疑道。即使親緣關系相近的動物種類，如大鼠和小鼠的實驗結果也不總是一致的

利用動物作為人類代替物的習慣正在消減。一篇2006年的綜述納入了76項動物研究，發現接近20%的研究結果在物種間不僅不匹配，而是在人類中具有相反的結果：在動物研究中安全性得到驗證的藥物，可能依舊會傷害人類。以沙利度胺為例：該藥物造成了20 000至30 000起四肢短小的人類畸形嬰兒，但其安全性卻在多如動物園的動物種類（大鼠、豚鼠、倉鼠、兔、貓、狗、雪貂、豬、非人靈長類，甚至犰狳）中得到了驗證。該綜述也發現僅有37%的動物毒性研究在人類身上得到驗證。這類人類物種外的測試往往走向死胡同，藥物通過了臨床前測試——包括動物模型的驗證——卻沒能成功上市。

這些失敗的動物測試拖累了藥物研發過程。斯米爾諾娃根據她在神經毒理學測試（評估化學物質對腦和神經系統的影響）的專業知識進行預估：為評估單一化學物質對腦部發育的影響，需要超過1 000只大鼠。每種化學物質需要花費數年的時間，以及超過100萬美元的資金。斯米爾諾娃評價道：“如果要測試我們周圍成千上萬的化學物質，不僅極其昂貴，而且需要用大量的動物，速度也很慢?！鄙踔劣嬎銠C模型可能也優于動物模型：機器學習技術能夠對大量的輸入數據進行檢測，同時從經驗中進行學習。一些案例已經證明了計算機模型相對于動物模型具有更高的可重復性。

發育生物學家漢斯?克萊弗（Hans Clever， 他目前擔任羅氏公司藥物研究和早期開發部門主任）曾助力發展特定器官的類器官，他認為類器官的價值在于幫助科學家洞察關鍵的生物學功能：“我們能從類器官中認識到更多的關鍵法則，這是因為類器官易于控制，相比動物實驗，類器官實驗的條件控制要好得多。”

目前比較嚙齒類動物和類器官預測準確性的研究結論尚不確切，但科學家們期待用類器官代替實驗動物能夠在多種器官中提高藥物療效的預測能力。舉例來說，腸道類器官在預測胃腸道腫瘤患者對治療反應中的能力達到了88%。使用類器官代替實驗動物同時更加簡單而快速。類器官也能夠更好地幫助我們理解復雜器官，如腦的內在運作機制。

目前腦類器官大多用于研究腦部疾病、制定特定患者的療法以及研究毒物暴露的結果。但研究者還發展出了一種能夠自發產生眼樣結構的腦類器官，而且能夠對光產生反應——這展現了腦和眼在發育中的交互作用。另有研究將人腦類器官移植到大鼠中，發現其能夠從大鼠所處的環境中接受信號并做出反應。類器官研究甚至進入了宇宙：美國宇航局將冰箱大小的類器官培養器縮小到了鞋盒大小，送上太空以研究微重力如何影響人腦的功能?？茖W家們的最終目標是利用腦類器官研究神經退行性疾病?？巳R弗說：“我不知道在類器官出現阿爾茨海默病前是不是要培養超過70年，但如果有方法能夠加速這一進程，那么就會相當好用?！?/p>

“這些類器官模型將會成為關鍵的實驗平臺，替代目前常用的生物醫學實驗方法，”克萊弗評價道，“它們更便宜，它們是人的細胞，它們大大減少了實驗動物，而且它們的預測能力或許更強?！?/p>

斯米爾諾娃認為：將研究模型從動物研究轉換到基于類器官的研究方法，這一科學轉型還有很多路要走?！斑@條路的目標野心勃勃，收獲將會很多?！彼姑谞栔Z娃同時指出目前已經建立了利用三維皮膚模型的新方法，可用于皮膚毒性和敏感性測試，并被批準用于化妝品研發測試。她同時期待利用這種方法研究生殖系統，降低研究成本和難度——用更便宜的方法模擬月經、早產，或是研究胎兒的發育。

當然類器官依舊存在局限性。斯米爾諾娃認為影響這一科學轉型的因素之一在于學術環境。訓練學生使用類器官和實驗小鼠是完全不同的。而人面對變化的態度往往是謹慎的，尤其當一個實驗室已經具有發表文章和獲得資助的基礎。她認為：“我們在教育上還要下功夫，不僅僅對學生，對項目負責人和監管者也是如此。”

克萊弗也對此保持冷靜的態度?！坝腥苏J為類器官將很快替代所有的動物實驗。我認為這為時尚早，”他說，“類器官研究是還原論的?！边@種技術盡管具有各種細微差異，本質上是真實生命的抽象。動物——包括我們人類——終究是器官組成的生態系統，其總體功能超越了部分的總和?？巳R弗建議，下一步是將類器官組成網絡，譬如將肝、腸和肺的類器官組合起來，研究這些器官的交互。當類器官被網絡化，科學家們就能制造出人體的三維生物學替身，代表人體內部的運作方式：腎、肺、腦、循環系統全部聯結起來，更好地表征人體系統的整體運作方式。而這至少要等到類器官技術真正成熟。

資料來源 Nautilus