非營養素防治慢性病的食療理論模型

韓世范，馮耀清，高文晴

1.山西醫科大學護理學院，山西 030001；2.山西醫科大學第一醫院；3.山西省食療和農產品處方產業技術創新戰略聯盟；4.山西省大健康產教融合重大平臺載體與實訓基地；5.山西醫科大學食療科技研究中心；6.山西衛生健康職業學院

隨著社會經濟的發展，人類疾病譜發生了很大變化。心血管疾病、糖尿病和腫瘤等慢性非傳染性疾病（以下簡稱慢性病）成為威脅人類健康的主要疾病。據世界衛生組織報道，80%以上的死亡由慢性病導致[1]。根據《中國居民營養與慢性病狀況報告(2020)》，慢性病導致的疾病負擔占總疾病負擔的近70%，導致的死亡占我國總死亡人數的86.6%[2]。慢性病特別是心血管疾病、糖尿病、肥胖以及部分腫瘤與不合理膳食密切相關，稱為營養相關疾病。這類疾病的病因、發病機制復雜，雖然流行病研究發現部分單個營養素與這類疾病相關，但是單個營養素干預對慢性病影響的效果往往不一致[3]。現代營養學共識認為，人類是從不同組合的食物中獲得營養物質而不是從單一食物中獲得營養物質。20 世紀60 年代后，研究者開始關注膳食結構與慢性病的關聯，進而提出膳食模式的概念。隨著膳食模式與慢性病防治研究的不斷深入，取得了一系列研究成果，如“地中海膳食模式”“江南膳食模式”等。大量研究揭示膳食模式與心血管疾病、糖尿病、肥胖及腫瘤相關，并可預測這類疾病的風險[4]。這些研究主要關注膳食模式中營養素結構的合理組合，但膳食中包含營養素和非營養素成分，已有證據顯示，非營養素是有效防治慢性病不可忽視的重要組成成分[5]。目前的研究缺乏對非營養素的關注及用非營養素食療理論指導護理實踐，現從公認的健康膳食模式中總結常見的非營養素并對其防治慢性病的機制進行探討，提出“家庭護士食療理論”概念與正三棱錐結構的食療理論模型。

1 非營養素概述

非營養素又稱非必需營養素，是相對現代營養學公認的必需營養素而言的。按照1992 年世界衛生組織/聯合國糧食和農業組織/國際健康與體育運動聯合會提出的分類標準，營養素包括蛋白質中的9 種氨基酸、脂類中的2 種多不飽和脂肪酸、1 種碳水化合物、7 種常量元素、8種微量元素、14種維生素，加上水，共42種[6]。非營養素不能提供營養物質，但是可以幫助人體消化和吸收營養素，促進新陳代謝，維持人體健康。非營養素是指存在于植物類草藥、食物中，具有與營養素不一致的化學結構，溶于水或乙醇等媒介中的活性成分。越來越多的研究表明，飲食中的多種非營養成分在維護人類生理功能以及預防某些疾病方面具有不可或缺的作用。1975 年Jenkins 等[7]在Lancet雜志首次報道，肯定了果膠、膠體和麥類纖維等成分對血清膽固醇的調節作用，引起科學界的廣泛關注。食物中所含的非營養成分并不多，但種類多、作用復雜，目前尚無明確分類。本文所提到的非營養素特指健康膳食模式常見組成部分中的植物類生物活性物質以及膳食纖維，不包括益生菌及其他食品添加劑。

2 健康膳食模式中的主要非營養素

日常膳食中的非營養素主要包括酚類化合物、萜類化合物、硫化物等。傳統地中海膳食模式的特點是含有豐富的植物性食物，如蔬菜、豆類、水果、谷物以及堅果和魚類等。橄欖油是脂肪的主要來源，家禽、乳制品和蛋類的攝入量是適度的。每餐飲用不同數量的葡萄酒。另一個重要的組成部分是烹飪使用的香草和香料。地中海膳食模式中橄欖油的主要保護作用歸因于單不飽和脂肪酸和酚類化學物，包括簡單酚類、醛類、類黃酮類和木質素等的作用。對患有代謝綜合征的男性進行的干預試驗發現，地中海膳食模式能顯著減少炎癥反應[8]。地中海膳食模式富含復雜的碳水化合物和膳食纖維。這些代謝物通過增加輔助性T 細胞產生細胞因子、保持腸上皮屏障的完整性、減少腸道炎癥等，發揮正向免疫調節功能[9]。日本居民的飲食模式被認為是健康的飲食模式之一，其特點為低膽固醇和低能量攝入。日本飲食對免疫力影響的研究主要集中在主要食物種類中的成分對免疫功能的影響方面，如富含類黃酮的綠茶、大量蔬菜、發酵的豆制品及新鮮的海產品等[10]。日本膳食模式中蛋白質的主要來源是魚類，特別是鮭魚和金槍魚等，它們是n?3 脂肪酸的主要食物來源。另一種來源是豆制品，如豆腐。味噌湯中常用的裙帶菜是一種健康的海產蔬菜，富含巖藻黃素，具有很強的抗氧化和抗癌活性。流行病學研究表明，大豆及其中的蛋白質、異黃酮和皂苷等成分具有免疫調節作用及抗癌作用[11]。其他與慢性病代謝結局指標密切相關的健康膳食模式，如dash 膳食模式、沖繩膳食模式以及江南膳食模式，都與地中海膳食模式具有相似的共同點，與地中海膳食評價指數保持相對較好的一致性。因此，推斷也具有相同的作用機制[12]。

3 膳食模式中主要非營養素與慢性病的關系

3.1 酚類化合物 多酚類物質是非營養物質的主要組成部分。可食植物中的酚類化合物一般系酚酸、類黃酮、木酚素、香豆素與單寧。類黃酮在植物中分布最廣泛，占膳食多酚的2/3，其余1/3 為酚酸，是食物中第二重要的酚類。與人體健康相關的植物性食物中的酚類化合物主要有大豆異黃酮、兒茶素、槲皮素、花色苷、原花青素、姜黃素、白藜蘆醇[13]。類黃酮通常以糖苷形式存在。酚類化合物存在于植物中，在對其加工的各個階段中，經過一系列反應可形成復合酚類化合物。研究表明，酚類化合物具有抗氧化、抗感染、降低心血管疾病發病風險的作用，同時具有一定的藥物學特性，如抗感染、抗病毒、抗細菌、抗過敏、抗出血和增強免疫力等。酚類化合物是自然界中廣泛分布的植物次生代謝產物，在水果和蔬菜中含量豐富[14]。研究已經證明多酚類物質在預防動脈粥樣硬化和腦血管疾病中的作用[15]。

3.2 萜類化合物 萜類化合物多存在于水果、蔬菜以及全谷類食物中。與營養相關的萜類化合物主要有番茄紅素、葉黃素、植物甾醇和海兔素等。富含萜類化合物的食物來源有柑橘類水果，傘形科蔬菜如芹菜、胡蘿卜、茴香，茄科如番茄、辣椒、茄子等，葫蘆科如葫蘆、苦瓜、西葫蘆等，豆科如黃豆等。萜類化合物具有減少癌癥發生，降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇、降低心血管病風險的作用。動物實驗證實，番茄紅素的抗氧化作用也是其降低心血管疾病風險和抗腫瘤等生物學活性的可能機制之一。植物甾醇是植物衍生的甾醇，其結構和功能類似于脊椎動物中的膽固醇[16]。谷甾醇和菜油甾醇是食物中常見的植物甾醇，其次是豆甾醇。植物油、豆類、堅果和種子含有相對較高濃度的植物甾醇，而谷物、水果和蔬菜僅含有適量的植物甾醇[17]。葉黃素廣泛存在于自然界中，是構成玉米、蔬菜、水果等植物色素的主要組分。研究證實，葉黃素對心血管疾病、腫瘤、糖尿病、阿爾茨海默病等有影響。葉黃素可通過抗氧化作用抑制低密度脂蛋白的脂質過氧化，延緩動脈斑塊的形成，預防動脈粥樣硬化等心血管疾病發生風險[18]。

3.3 有機硫化物 植物的有機硫化物主要產生于次級代謝產物中，包括十字花科植物中的芥子油苷及其水解產物異硫氰酸鹽和存在于百合科蔥屬植物中的烯丙基硫化物。常見的有硫苷、大蒜素和硫辛酸。硫苷存在于十字花科類蔬菜（如花椰菜、甘藍、白菜等）中的次生代謝產物，且生蔬菜的生物利用率較熟蔬菜高。目前研究表明，異硫氰酸鹽對氧化應激具有雙向調節作用。Bernard 通過動物實驗證實異硫氰酸鹽可延遲氧化損害導致的動脈阻塞[19]。

3.4 膳食纖維及其他 食物中的膳食纖維來自植物性食物，如水果、蔬菜、豆類、堅果及全谷物。實驗研究與流行病學調查研究證實，膳食纖維對人體健康有益，可以降低慢性病發生率[20]。中國食品安全國家標準《GB/Z 21922-2008 食品營養成分基本術語》對膳食纖維的定義：植物中天然存在的、提取或合成的碳水化合物的聚合物，其聚合度>3，不能被人體小腸消化吸收、對人體健康有益，包括纖維素、半纖維素、果膠、菊粉及其他一些膳食纖維單體成分等[21]。膳食纖維按溶解性分為可溶性膳食纖維和不可溶性膳食纖維。從化學結構和聚合度的角度，膳食纖維包括：①非淀粉多糖，如纖維素、半纖維素、植物多糖（果膠、瓜爾膠等）、微生物多糖（黃原膠等）；②抗性低聚糖，如低聚果糖、低聚半乳糖、其他抗性低聚糖；③抗性淀粉和抗性糊精，抗性淀粉包括物理結構上的包埋淀粉、天然淀粉顆粒、回生直鏈淀粉、化學（物理）改性淀粉；④其他，如木質素等[22]。

3.5 氫元素 有研究表明，氫元素可與高活性氧化劑發生反應，如羥基自由基（OH）和過氧亞硝酸鹽（ONOO-）；但它也是一種抗炎癥、抗過敏、抗氧化、抗凋亡的分子，并能刺激能量代謝。氫治療對心血管疾病、癌癥、呼吸系統疾病、腦外傷及皮膚病等慢性病有益。其濃度可以通過氣相色譜法進行監測，且能迅速擴散到組織和細胞中，可能具有預防和治療疾病的潛力。氫療可以通過吸入氫溶解氣體、飲用氫溶解水、注射氫溶解鹽水、氫浴或將氫溶解鹽水滴到眼睛上等方式進行。氫療可能不同于傳統的藥物，既不會干擾代謝氧化還原反應，又不會影響活性氧的信號傳導，且幾乎無副作用[23]。

4 非營養素防治慢性病的內在機制

癌癥、心血管疾病、糖尿病、肥胖癥等慢性病的共同特征是一種“新”形式的炎癥，通常稱為低度、慢性和全身性炎癥。發生代謝級聯即“炎癥轉移”，炎癥轉移被認為是代謝級聯反應的一部分，包括細胞氧化應激、動脈粥樣硬化過程和胰島素抵抗。由活性氧引起的氧化應激可能是胰島素抵抗、糖尿病、心血管疾病、神經退行性疾病和其他慢性病發生的關鍵因素[24]。增加抗氧化劑的膳食攝入量是預防非傳染性疾病的重要措施，特別是當這些抗氧化劑與正常膳食一起攝入時效果更加顯著。長期堅持結構穩定的健康膳食模式有益于人體健康。相反，如果遵循不健康的膳食模式則會導致炎癥反應和氧化應激反應的增加，從而增加慢性疾病發生的概率[25]。健康膳食模式中的非營養素的主要作用機制是抵抗或減輕氧化應激和炎癥導致的心血管疾病、癌癥和2 型糖尿病等風險。

4.1 抵抗或減輕氧化應激 大量研究顯示，氧化應激誘導的自由基累積在動脈粥樣硬化等心血管疾病的發病進程中起重要作用，而非營養物質正是通過抗氧化發揮其降低心血管疾病風險的作用[26]。果蔬之所以有利于人體健康，其中的酚類化合物發揮著非常重要的作用。多酚類物質的高攝入量與腦血管疾病、炎癥和代謝性疾病的低風險相關，該效應主要歸因于多酚類物質與細胞信號傳導途徑相互作用，調節轉錄因子和基因表達。酚類化合物可直接作為抗氧化劑，通過調節氧化應激敏感的核轉錄因子，如核轉錄因子κB（NF?κB），減少心腦血管疾病相關動脈粥樣硬化的發生[27]。此外，酚類化合物還具有抑制癌癥、心腦血管疾病和代謝紊亂等功能活性[28]，如大豆異黃酮的抗氧化作用主要表現在抑制活性氧自由基的產生、抑制過氧化氫的生成、減少脫氧核糖核酸的氧化損傷以及抑制脂質過氧化。此外，這些酚類化合物降低超氧陰離子和過氧化氫的產生，保持總谷胱甘肽含量以及谷胱甘肽還原酶和谷胱甘肽過氧化物酶的活性。研究表明，多酚（如橙皮苷、柚皮素和白藜蘆醇）可以增加核因子E2 相關因子2（Nrf2）的表達，Nrf2 是抗氧化酶表達的關鍵調節因子。體外實驗表明，槲皮素、表兒茶素和蘆丁具有很強的抗氧化特性。槲皮素具有較強的鐵螯合和鐵穩定作用。表兒茶素和蘆丁是強活性氧清除劑和脂質過氧化抑制劑[29]。綠茶多酚能提高人血清的抗氧化能力[30]。茶中提取的簡單多酚、發酵茶和半發酵茶生產過程中合成的縮合產物，都具有強抗氧化特性。所有這些機制都有利于氧化還原狀態并減少氧化應激。

4.2 抑制或減輕炎癥 果蔬中的非營養素，如酚類化合物具有抗炎癥作用，可以通過抑制炎癥反應信號途徑減少炎癥因子的表達。體外試驗結果顯示，花色苷可明顯抑制脂多糖刺激條件下人THP?1 巨噬細胞內誘生型一氧化氮合成酶和環氧化酶?2 的表達；阻斷人靜脈內皮細胞內CD40 介導的NF?κB 炎癥信號通路，降低白介素?6（IL?6）和單核細胞趨化蛋白?1 等多個炎癥因子的分泌。另一方面，還可通過調節外周血單核細胞中的NF?κB，抑制腫瘤壞死因子?α（TNF?α）的生成和基因表達以及炎癥介質基因的表達，從而減少炎癥介質的釋放。酚類化合物還可以通過干擾NF?κB、絲裂原活化蛋白激酶等炎癥信號，或者抑制促炎細胞因子來抑制炎癥反應[31]。酚類化合物可能與植物類清除自由基的作用有關，可以通過抑制炎性細胞因子（IL?6、IL?8、TNF?α 等）的表達、降低前列腺素E 水平、提高前列腺素、β?內啡肽水平等途徑改善代謝綜合征病人的代謝指標[32]。

5 膳食模式背后的邏輯

非營養素中的植物化學物質的范圍非常廣泛，多吃水果、蔬菜和谷物可有效預防慢性疾病。在地中海等膳食模式中，水果、蔬菜和谷物中至少有5 000 種單獨的植物化學物，還有許多仍然不為人知。由于植物化學物質在可食性植物中的含量少，加之現有的分離技術有限，還無法將其一一分離出來，將其作為一個混合物研究更有實際意義。如何運用非營養素對慢性病進行干預，單一的研究無法解釋其作用，需要一個系統的現代食療的理論模型指導慢性病的食療，本研究將該理論命名為“家庭護士食療理論”。因此，本研究團隊創造性地提出“家庭護士食療理論”模型，見圖1。

圖1 “家庭護士食療理論”模型Figure 1 Theoretical model of "family nurse diet therapy"

家庭護士是在全生命周期為病人提供護理的角色，為所有年齡段和各種場所、機構的病人提供護理服務。由于非營養素的復雜性，需要把其看作一個整體來看待。如果把非營養素看作一個整體點，慢性病狀態是由氧化應激、炎癥、代謝障礙三點組成的一個面，其背后的理論模型可能是一個類似頂是非營養素，底是氧化應激、炎癥、代謝障礙組成的等邊三角形的正三棱錐結構，高為家庭護士飲食處方，通過抗氧化、抗炎癥、調節代謝來輔助治療慢性病的一個系統。應用該理論，可以從現代醫學病理生理角度解釋健康膳食模式、中醫食療及異病同治、同病異治背后的主要原理，亦對中西醫結合理論完善有積極意義。人們的日常膳食通過護士開出飲食處方或農產品處方，運用到慢性病的預防、治療、康復的各個階段，對慢性病的控制、治療、預后有積極的意義。隨著科學技術的發展和研究的不斷深入，相信“家庭護士食療理論”內涵機制會被逐漸發掘，用于護士的飲食指導工作，其所帶來的健康效應也會越來越大。