地黃飲子治療腎虛血瘀型血管性癡呆的臨床研究

胡長春，秦合偉，姬令山，趙平麗

血管性癡呆(vascular dementia，VD)是腦血管病變引起的腦損害所致的癡呆，以記憶減退、認知功能和執行能力障礙為主要表現的一類中樞退行性疾病，是僅次于阿爾茨海默病的第二位常見的癡呆類型[1]。研究發現[2]，血管性癡呆發病機制與腦缺血后鈣超載、腦組織酸中毒、炎癥反應和相關凋亡通路的激活等有關，西醫藥治療血管性癡呆的臨床療效欠佳，而中醫藥治療血管性癡呆取得了較好的療效，中醫藥在臨床應用中不斷體現出優勢。研究發現地黃飲子能夠改善患者的認知能力和動物模型的行為學能力，但其具體作用機制尚未完全闡明[3-7]。基于此，本研究采用地黃飲子治療血管性癡呆，觀察地黃飲子對血管性癡呆患者認知功能的影響及可能的作用機制。具體研究結果如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料 本研究采用多中心隨機對照試驗設計，以2019年2月至2022年2月駐馬店市中醫院和河南省中醫院收治的100例血管性癡呆患者為研究對象，按隨機數字表將患者分為兩組，觀察組和對照組各50例。觀察組男25例，女25例；年齡50～73歲，平均年齡(67.83±8.03)歲；受教育程度：初中以上21例，初中13例，小學16例；平均病程(5.01±0.66)個月。對照組男26例，女24例；年齡52～74歲，平均年齡(66.99±9.77)歲；受教育程度：初中以上23例，初中14例，小學13例；平均病程(4.98±0.61)個月。兩組患者基本資料方面比較差異無統計學意義(P＞0.05)。

1.2 診斷標準 西醫診斷標準參考《神經病學》[8](DSM-Ⅳ)和《2018中國癡呆與認知障礙診治指南(十一)：非阿爾茨海默病癡呆的治療》[9]中血管性癡呆相關診斷標準，存在以下多方面認知缺陷：①記憶缺損。②a失語，b失用，c失認，d執行管理能力減弱，以上至少出現一項；①與②中任一認知缺陷導致患者的社交能力或職業減退；存在可能導致認知障礙的病因學證據：如局灶神經功能缺損癥狀或體征，或有提示腦血管疾病的影像學依據。中醫診斷標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[10]和1997年田金洲等制訂的血管性癡呆中醫辨證量表(SDSVD)[11]對呆病-腎虛血瘀證的規定，主癥為智能減退；次癥：神情呆滯，頭暈耳鳴，腰酸膝軟，喜怒無常，咽干目澀，脘悶納呆，失眠多夢；舌脈：舌質黯淡，舌苔白膩，脈沉細[12]。

1.3 選取標準 納入標準：符合西醫血管性癡呆診斷標準和中醫呆病-腎精虧虛兼痰瘀阻絡證(腎虛血瘀證) 的診斷標準；參照臨床癡呆評定量表(clinical dementia rating，CDR)進行分級診斷為輕度癡呆(CDR＝1.0)、中度癡呆(CDR＝2.0)；蒙特利爾認知評估量表(MoCA)＜26分(教育年限＜12年加1分)；中醫證候積分≥7分；性別不限，年齡范圍在50～79歲，病程3～12個月；腦卒中后6個月內發病者，且病情基本穩定；研究遵照赫爾辛基宣言及《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法(試行)》，經醫院倫理委員會審查通過(TCM20190189)，患者簽署知情同意書。排除標準：阿爾茨海默病和其他類型的癡呆；有精神類疾患病史；既往有其他腦部疾病引起認知障礙的病史；各種原因不能接受中藥治療者。

1.4 治療方法 對照組：給予吡拉西坦片(東北制藥集團股份有限公司，0.4 g/片，批號20181102、20190602、20201202)，1.6 g/次，3次/d，連續治療12周。觀察組：采用地黃飲子治療。地黃飲子組方[12]：熟地黃15 g、肉蓯蓉12 g、山茱萸12 g、肉桂10 g、巴戟天12 g、五味子15 g、制附子12 g、茯苓12 g、麥冬15 g、石斛12 g、石菖蒲15 g、遠志12 g、薄荷9 g、生姜10 g、大棗5 g。以水濃煎，去渣取汁，每次煎取200 mL，煎2次，早晚各一次溫服，共治療12周。

1.5 觀察指標 ①認知功能評定：采用簡明精神狀態量表(MMSE)[13]、MoCA[14]評價認知功能；采用改良Barthel指數計分法[15]評價日常生活能力。②認知功能相關遞質水平檢測：采用酶聯免疫法檢測靜脈血降鈣素原基因肽(CGRP) 與5-羥色胺(5-HT)水平。③神經元凋亡相關因子水平檢測：采用RT-PCR法檢測靜脈血B細胞淋巴瘤-2(BCL-2)、BCL-2相關X蛋白(Bax)、半胱氨酸蛋白酶(Caspase)-3神經元凋亡相關因子的表達水平[16]。

1.6 臨床療效評價 參照《血管性癡呆的診斷、辨證及療效判定標準》[17-18]，以MMSE量表評分為參考指標，以百分率的變化來表示病情的變化。療效指數＝(治療后評分- 治療前評分)/治療前評分×100%。顯效：療效指數≥20%；有效：療效指數≥12%且＜20%；無效：療效指數＜12%。總有效率＝(顯效+有效)例數/總例數×100%。

1.7 統計學方法 采用SPSS 18.0對數據進行統計學分析，計數資料以率[n(%)]表示，采用卡方檢驗，計量資料以均數±標準差(±s)表示，采用t檢驗，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者MMSE、MoCA和Barthel指數評分比較 治療前，兩組MMSE、MoCA和Barthel指數評分比較差異無統計學意義(P均＞0.05)；治療后，兩 組MMSE、MoCA 和Barthel 指 數 評 分 均 較 治 療前明顯升高(P均＜0.05)，且觀察組MMSE、MoCA和Barthel指數評分明顯高于對照組(P均＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者MMSE、MoCA和Barthel評分比較(±s) 單位：分

表1 兩組患者MMSE、MoCA和Barthel評分比較(±s) 單位：分

注：MoCA＝蒙特利爾認知評估量表，MMSE＝簡明精神狀態量表；與治療前比較，*P＜0.05；治療后與對照組比較，▲P＜0.05。

組別 例數 MoCA MMSE治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 50 14.59±4.17 27.48±5.11*▲ 17.03±5.12 29.08±3.86*▲ 34.67±5.57 75.56±10.05*▲對照組 50 15.01±5.09 21.01±4.15* 16.96±3.68 22.17±4.24* 34.49±7.03 56.86±8.03*t值 0.319 12.533 0.226 13.678 0.224 13.685 P值 0.766 ＜0.001 0.822 ＜0.001 0.827 ＜0.001 Barthel指數

2.2 兩組患者CGRP、5-HT水平比較 治療前，兩組患者血清認知相關遞質CGRP、5-HT水平比較差異無統計學意義(P均＞0.05)。治療后，兩組患者血清認知相關遞質CGRP、5-HT水平明顯高于治療前(P均＜0.05)，且觀察組血清認知相關遞質CGRP、5-HT水平明顯高于對照組(P均＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者CGRP、5-HT水平比較(±s) 單位：pg/mL

表2 兩組患者CGRP、5-HT水平比較(±s) 單位：pg/mL

注：CGRP＝降鈣素原基因肽，5-HT＝5- 羥色胺；與治療前比較，*P＜0.05；治療后與對照組比較，▲P＜0.05。

組別 例數 CGRP 5-HT治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 50 88.92±16.91 123.67±29.78*▲ 127.09±31.08 167.45±24.17*▲對照組 50 88.83±19.88 99.13±15.66* 126.98±34.59 136.88±33.66*t值 0.733 20.223 0.587 19.325 P值 0.471 ＜0.001 0.478 ＜0.001

2.3 兩組患者BCL-2、Bax和Caspase-3 水平比較

治療前，兩組患者BCL-2、Bax和Caspase-3等神經元凋亡相關因子水平比較差異無統計學意義(P均＞0.05)。治療后，兩組患者神經元凋亡相關因子BCL-2水平明顯高于治療前(P＜0.05)，且觀察組BCL-2水平明顯高于對照組(P＜0.05)；治療后，兩組患者Bax、Caspase-3水平明顯低于治療前(P均＜0.05)，且觀察組Bax、Caspase-3水平明顯低于對照組(P均＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者BCL-2、Bax和Caspase-3水平比較(±s)

表3 兩組患者BCL-2、Bax和Caspase-3水平比較(±s)

注：BCL-2＝B細胞淋巴瘤-2，Bax＝BCL-2相關X蛋白，Caspase-3＝半胱氨酸蛋白酶-3；與治療前比較，*P＜0.05；治療后與對照組比較，▲P＜0.05。

組別 例數 BCL-2 Bax治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 50 0.28±0.07 0.86±0.11*▲ 1.05±0.03 0.32±0.06*▲ 1.56±0.31 0.61±0.11*▲對照組 50 0.27±0.06 0.58±0.09* 1.07±0.04 0.58±0.08* 1.53±0.21 0.87±0.10*t值 0.333 12.567 0.215 13.619 0.246 13.677 P值 0.715 ＜0.001 0.803 ＜0.001 0.822 ＜0.001 Caspase-3

2.4 兩組患者臨床療效比較 治療后，觀察組總有效率98.00%明顯高于對照組78.00%(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

3 討論

血管性癡呆是由腦血管疾病所導致的以記憶、認知和行為等高級腦功能障礙為主要表現的一種癡呆亞型，具有一定的可治療性和預防性，作為唯一可以防治的癡呆，越來越多的學者對血管性癡呆進行深層次的研究，臨床治療血管性癡呆尚無特效藥物，血管性癡呆治療目前主要給予鈣拮抗劑、興奮性氨基酸受體拮抗劑、膽堿酯酶抑制劑、神經營養因子、改善腦代謝等藥物，但通過單一靶點藥物治療往往難以達到預期效果[19]。

新近研究發現，血管性癡呆的發生發展與認知功能相關遞質CGRP和5-HT密切有關；CGRP為內源性活性神經肽，能夠擴張血管，開放側支循環，提高腦灌注血流量，減輕腦組織缺血缺氧，血清CGRP水平與腦梗死認知功能障礙預后有密切關系；5-HT是一種單胺能神經遞質，參與記憶功能的形成與保持，可影響患者精神狀態和高級腦功能[20-21]。動物實驗研究也發現，血管性癡呆的發生發展與神經元凋亡相關因子BCL-2、Bax、Caspase-3有關，BCL-2可抑制病理相關靶細胞凋亡，Bax可激活Caspase-3，促進細胞凋亡[17]。

血管性癡呆屬中醫學中“呆病”“癲證”“善忘”“健忘”等范疇，病位在腦，但從臟腑辨證來說病位在腎，腎為先天之本，腎藏精，精生髓，腎精充足則腦髓充足，腎精虧虛是本病發生的基礎，其病因病機簡單地總結為髓海不足、脾虛導致氣血虧虛、精髓失充，進而出現腦失濡養、心神失養、津停痰生、瘀血內阻、痰瘀蒙竅等病機，治療當以益腎填精為主、佐以化痰通竅為法，標本兼顧[4]。中藥藥源廣泛、使用安全、經濟實惠，在治療血管性癡呆方面獨具優勢。本研究采用地黃飲子治療血管性癡呆，觀察地黃飲子對血管性癡呆患者記憶行為學、血清認知相關遞質和神經元凋亡相關分子表達的影響。地黃飲子方出自《圣濟總錄》，方中熟地黃、山茱萸補腎益精；肉蓯蓉、巴戟天溫壯腎陽，四藥合用，可治下元虛衰之本，共為君藥；肉桂、制附子(黑順片)溫養下元、攝納浮陽，可引火歸元；麥冬、石斛滋陰養胃；五味子滋陰斂液，配伍山茱萸可固腎澀精，配伍肉桂可接納浮陽；五藥合用，共為臣藥，可助君藥起到溫陽、補腎、滋陰之功。茯苓、石菖蒲、遠志共為佐藥，具有化痰開竅之功；薄荷、生姜、大棗調和諸藥，功兼佐使，諸藥合用，陰陽并補，標本兼顧，共奏補腎填精、開竅化痰之功[12]。研究結果發現，地黃飲子能夠明顯改善血管性癡呆患者的認知功能和日常生活能力，并能夠提高血清認知相關遞質CGRP、5-HT水平，降低BCL-2、Bax和Caspase-3等神經元凋亡相關因子水平，發揮了中醫藥多途徑多靶點起效的優勢。但本研究也存在臨床研究樣本量小、對遠期療效臨床觀察研究不足的缺點。