術前C反應蛋白/白蛋白與早期三陰性乳腺癌患者保乳手術后復發相關性研究

曹 茵， 陳桂林， 林正權， 鄭銳年， 葉惠榮， 陳麗娟， 黃珂銘

南方醫科大學附屬東莞醫院 乳腺科，廣東 東莞 523000

三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)患者年齡相對較小，常常存在保留乳房的需求，因此早期TNBC患者更傾向于采用保乳手術進行治療[1]。與非TNBC相比，TNBC病灶組織侵襲性更強，腫瘤增殖活性更高，術后易出現疾病復發，導致患者預后不良[2]。有研究證實，惡性腫瘤發生、發展與宿主因素密切相關，尤其是機體炎癥及營養狀況[3-4]。C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)為目前應用最廣泛的炎癥生物標志物之一。CRP與惡性腫瘤發病、預后之間存在一定關聯[5-6]。白蛋白(albumin，Alb)為人體內重要的營養物質，可用來反映機體營養狀態，其丟失過多可與惡性腫瘤、結核病等消耗性疾病密切相關[7]。C反應蛋白/白蛋白(C-reactive protein/albumin ratio，CAR)作為炎癥反應疊加營養狀態的新型指標，與單一指標相比，可綜合評估惡性腫瘤患者身體狀況及臨床預后情況[8]。本研究旨在探討術前CAR與早期TNBC患者保乳手術后復發的相關性。現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取南方醫科大學附屬東莞醫院自2018年8月至2020年8月收治的136例早期TNBC患者為研究對象。納入標準：符合《腫瘤病理診斷規范(乳腺癌)》[9]中TNBC診斷標準，并經手術病理學檢查確診；腫瘤原發灶-淋巴結-遠處轉移(tumor node metastasis，TNM)分期Ⅰ～Ⅱ期[10]；初次發病，單側病變；首次行保乳手術治療，術后進行常規放化療治療；影像學資料、病理資料及術后2年內隨訪資料等均完整。排除標準：術中因實際情況轉為乳房全切除術治療；合并其他部位原發性惡性腫瘤；術前接受過免疫治療、放化療等其他抗腫瘤治療；伴有急慢性感染性疾病。根據CAR四分位數將患者分為 Q1組(CAR為0.80～1.19，n=36)、Q2組(CAR為1.20～1.35，n=35)、Q3組(CAR為1.36～1.57，n=32)、Q4組(CAR為1.58～2.27，n=33)。本研究經醫院倫理委員會批準。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 通過醫院常規信息系統查閱、收集患者的相關資料，并對研究所需資料進行記錄、整理、分析。記錄并比較4組患者的一般資料，包括年齡、婦科腫瘤家族史、TNM分期、患側、絕經、體質量指數、生育狀況等。實驗室指標 包括血清癌抗原15-3(cancer antigen 15-3，CA15-3)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、癌抗原125(cancer antigen 125，CA125)、CRP、Alb，并計算CAR值。于患者入院后次日清晨，采集5 ml空腹外周肘靜脈血，室溫下靜置10～20 min后，以3 000 r/min離心10 min，取血清，采用威海威高生物科技有限公司生產的試劑盒檢測CA15-3、CEA、CA125水平。查閱患者隨訪記錄登記表(隨訪至2022年8月；每1個月電話隨訪1次，每3個月至院復查1次；檢查項目包括腫瘤標志物、體格檢查、乳腺超聲等，如果術后出現任何不適癥狀，及時至院進行檢查)。記錄患者術后隨訪2年內的終點事件情況，即疾病復發或隨訪時間結束，記錄患者隨訪期間疾病復發情況。

2 結果

2.1 4組患者一般資料比較 4組患者年齡、腫瘤TNM分期、術前CRP、Alb水平比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。4組患者其他一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 4組患者一般資料比較/例(百分率/%)

2.2 術前CAR及其他主要指標與早期TNBC患者保乳手術后復發的關系 136例患者術后隨訪2年，其中35例疾病復發，復發率25.74%(35/136)。點二列及卡方檢驗Phi系數相關性結果顯示，年齡、腫瘤TNM分期、術前CAR均與早期TNBC患者保乳手術后復發有關(r=0.197、0.371、0.536，P<0.05)。

2.3 早期TNBC患者保乳手術后復發的多因素Logistic回歸分析 多因素Logistic回歸結果顯示，年齡較大、腫瘤TNM分期Ⅱ期、術前CAR值較大均為早期TNBC患者保乳手術后復發的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 多因素Logistic回歸分析

2.4 術前CAR對早期TNBC患者保乳手術后復發的預測價值 ROC曲線分析結果顯示，術前CAR 預測早期TNBC患者保乳手術后復發的AUC為0.804(95%可信區間0.717～0.891)。當CAR取1.395時，可獲得最佳預測價值，此時敏感度為0.800，特異度為0.723。見圖1。

圖1 術前CAR對早期TNBC患者保乳手術后復發的預測價值的ROC曲線

3 討論

目前，針對早期TNBC的治療仍以手術為主，其中保乳手術不僅能夠切除病灶組織，還能使患者獲得良好的美觀度，有利于提高其生活質量[11]。有研究顯示，部分乳腺癌患者術后仍會出現疾病復發，而當術后出現疾病復發時，疾病即為不可治愈，患者平均生存期僅為12～18個月[12]。本研究結果發現，136例患者術后隨訪2年，其中35例疾病復發，復發率25.74%(35/136)，高于崔童星等[13]研究中的12.9%。這可能與本研究納入的患者均為早期TNBC有關。早期TNBC患者保乳手術后復發風險較高，臨床需對此進行早期預測及干預，以便改善患者預后。CAR作為一種基于炎癥及營養狀態的有效預后指標，已被證實與宮頸癌、結直腸癌等多種惡性腫瘤患者預后密切相關[14-15]。本研究結果顯示，術前CAR與早期TNBC患者保乳手術后復發有關，為患者術后疾病復發的獨立危險因素。分析原因可能為：CAR升高提示機體CRP水平相對較高，同時Alb水平相對較低。CRP為一種負性急性時相蛋白，當其水平異常升高時，提示機體術前炎癥反應較為嚴重，手術對機體產生的損傷又會進一步加重機體炎癥反應程度；炎癥反應可產生有利于腫瘤生長的微環境，促進基因突變、腫瘤微血管生成，長此以往會導致腫瘤增殖、分化，增加疾病復發風險[16]。血清Alb可維持機體營養狀況，保證免疫系統正常運轉，并能將外源性藥物運輸到制定位置，發揮藥效。當血清白蛋白水平較低時，可能會降低機體免疫系統對病灶組織的清除能力，并影響患者術后輔助治療期間藥物對殘余腫瘤組織的殺滅能力，從而降低治療效果，增加腫瘤組織增殖與轉移風險，導致疾病復發[17]。

本研究進一步繪制ROC曲線顯示，術前CAR 預測早期TNBC患者保乳手術后復發的AUC為0.804(95%可信區間0.717～0.891)。這提示，術前CAR 對早期TNBC患者保乳手術后復發具有一定預測價值。王鍇等[18]研究發現，CAR預測乳腺癌患者新輔助化療療效的AUC為0.755，有一定預測價值，而新輔助化療效果與患者術后疾病復發密切相關。分析原因在于，炎癥微環境適宜腫瘤形成及增殖可降低機體免疫力，影響患者術后恢復情況及對殘余腫瘤細胞的消滅能力[19]。術前CAR較高提示機體炎癥反應相對較重，且營養狀況相對較差，可能會降低機體免疫力，影響患者術后恢復速度，并增加切口感染風險，從而進一步增加機體炎癥反應程度，形成惡性循環，為腫瘤組織增殖、轉移提供有利條件，增加疾病復發風險[20]。此外，較強的炎癥反應及較差的營養狀況會影響患者術后輔助治療期間藥物對腫瘤組織的殺滅能力，從而降低治療效果，增加腫瘤組織增殖與轉移風險，導致疾病復發。因此，臨床可通過術前CAR可早期識別早期TNBC患者保乳手術后復發高危人群，并指導術后治療方案的制定。本研究還發現：術前CAR水平越高的患者年齡越大，腫瘤TNM分期越高；多因素Logistic回歸分析顯示，年齡較大、腫瘤TNM分期Ⅱ期均為早期TNBC患者保乳手術后復發的獨立危險因素。這提示，年齡、腫瘤TNM分期也與早期TNBC患者保乳手術后復發有關。分析原因可能為，年齡越大的患者機體各臟器功能衰退程度越重，免疫功能及營養狀況越差，機體對殘余腫瘤組織的清除能力較差，因此術后腫瘤復發風險較高。腫瘤TNM分期越高，參與病灶組織侵襲及增殖能力越強，術后復發風險越高。但本研究納入的研究對象均為TNBC，研究結果不具有普適性，今后還需納入其他類型乳腺癌患者進行前瞻性隊列研究，進一步驗證術前CAR與其他類型乳腺癌患者術后疾病復發的關系[21-22]。

綜上所述，術前CAR與早期TNBC患者保乳手術后復發有關，對患者術后疾病復發風險具有一定預測價值，對臨床早期識別疾病復發高危人群、指導術后治療方案的制定具有重要意義。