免疫治療藥物和抗新型冠狀病毒藥物在新型冠狀病毒感染中的OLDU 指引
——特殊人群用藥

李燁 劉星菱 潘韻琪 林雁端 徐樂加 鄭丹微 姜彩云 楊琪 麥海燕

超藥品說明書用藥（OLDU）又稱“藥品未注冊用法”，是指藥品的適應證、劑量、療程、途徑或人群等未在藥品監督管理部門批準的藥品說明書記載范圍內的用法［1］。由于藥品說明書收錄的用藥信息往往滯后于醫學和臨床實踐的發展，因此OLDU 在世界范圍內都是非常普遍的現象。2010 年3 月18 日，廣東省藥學會發布了我國首個《藥品未注冊用法專家共識》。2022 年3 月，新版《醫師法》也首次將診療指南和循證醫學下的OLDU 寫入法條［2］。但OLDU 如無充分的循證證據支持，一旦發生不良事件，易引起糾紛。臨床實踐中如何規范、安全地OLDU 是亟待解決的問題。尤其是肝腎功能不全患者、妊娠期婦女、哺乳期婦女、兒童以及老年患者，由于其“特殊性”，在用藥時更需謹慎。為協助醫療機構規范OLDU，我們參考國外藥品說明書、國內外最新指南、臨床研究等循證醫學證據，對新型冠狀病毒感染（新冠）治療中免疫治療藥物和抗新型冠狀病毒藥物的超說明書內容進行整理匯總，特別關注特殊人群的OLDU，形成OLDU 指引，以期為尚未滿足的臨床用藥需求提供參考。

一、免疫治療藥物的超適應證用藥

非受體酪氨酸激酶抑制劑巴瑞替尼、托法替布、蘆可替尼及IL-6 抑制劑托珠單抗說明書均無治療新冠的適應證。因其機制上可以抑制炎癥風暴的發展，目前主流指南對其在新冠的免疫治療作用作出了推薦，包括我國國家衛生健康委員會、國家中醫藥管理局發布的《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》（以下簡稱《診療方案（第十版）》）、美國國立衛生研究院（NIH）新冠治療指南以及WHO 第十版新冠藥物治療指南均分別根據新冠患者感染的嚴重程度對治療藥物進行了推薦［3-5］。本文列出了這些藥物的具體種類、說明書適應證、新冠超適應證推薦適用人群、用法用量、給藥方式（表1）。

表1 免疫治療藥物超適應證用藥

二 、免疫治療藥物的特殊人群用藥

特殊人群如老年人、兒童、妊娠期及哺乳期婦女、肝腎功能損害患者在治療新冠時使用免疫治療藥物需要我們特別注意和考量。托珠單抗、巴瑞替尼等免疫治療藥物在我國雖然目前還未有新冠治療的適應證，但是在臨床治療中醫師可根據患者具體情況結合國際指南和國家發布診療方案進行選擇使用。以下列出了托珠單抗、巴瑞替尼在治療新冠時特殊人群超說明書循證證據情況，其他免疫治療藥物在新冠特殊人群中的臨床數據有待進一步完善。

1.托珠單抗

盡管幾項大型的臨床試驗表明托珠單抗可以改善接受皮質類固醇并且需要呼吸支持的患者的預后，且能夠改善新冠危重癥患者6 個月生存率，但是兒科使用數據缺乏［10-12］。

國內藥品說明書指出，在2 歲以下兒童中的療效和安全性尚未確立。用于全身型幼年特發性關節炎的用法用量：體重＜ 30 kg 者，推薦劑量為12 mg/kg，用生理鹽水稀釋至50 mL；體重≥30 kg 者，推薦劑量為8 mg/kg，用生理鹽水稀釋至100 mL，每2 周滴注1 次［6］。

《首都兒科研究所附屬兒童醫院兒童新冠感染診療參考方案（2022.12）》則指出，對于新冠中≥2 歲的兒童在如下情況時可考慮接受托珠單抗治療：需要高流量氧療或更強呼吸支持；吸氧條件下加用激素24 h 內不改善，且CRP 等炎癥指標升高；一般在住院96 h 內，或者接受ICU 級別治療的24～48 h 內盡快使用。用法用量和說明書的兒童用法用量相同，但是只需單次靜脈滴注給藥，必要時評價再次用藥，但不超過2 次［13］。

2. 巴瑞替尼

2.1 兒 童

2021 年，巴瑞替尼在3 期COV-BARRIER 臨床試驗的結果提示，在接受機械通氣或體外膜肺氧合（ECMO）的新冠成年患者中，在第28 日時接受巴瑞替尼患者死亡風險降低46%，在第60日時死亡風險降低了44%。目前FDA 已經批準巴瑞替尼用于治療新冠成年患者（住院、需輔助供氧、非侵入或侵入性機械通氣或ECMO）。然而兒科使用巴瑞替尼治療新冠的數據缺乏［11，14］。國內說明書注明18 歲以下兒童和青少年使用本藥的安全性和有效性尚不明確［7］。

《首都兒科研究所附屬兒童醫院兒童新冠感染診療參考方案（2022.12）》指出，建議2～9 歲兒童每日1 次，每次2 mg；9 歲以上兒童每日1次，每次4 mg。可與或不與食物同服，持續14 d或直至出院［13］。

2.2 腎功能不全

國內藥品說明書不推薦重度腎損傷［估算腎小球濾過率（eGFR） ＜ 30 mL / min］患者使用巴瑞替尼［7］。

FDA 藥品說明書建議輕度腎損傷（eGFR ≥60至＜ 90 mL / min）無需調整劑量；中度腎損傷（eGFR ≥30 至＜ 60 mL / min）建議每日1 次，每次2 mg；重度腎損傷（eGFR ≥15 至＜ 30 mL /min）建議每日1 次，每次1 mg；終末期腎病患者、血液透析患者或急性腎損傷患者（eGFR ＜ 15 mL /min）不建議用巴瑞替尼［15］。

三、抗新型冠狀病毒藥物的特殊人群用藥

《診療方案（第十版）》中明確推薦奈瑪特韋片/利托那韋片、阿茲夫定片、莫諾拉韋膠囊、安巴韋單抗/羅米司韋單抗注射液作為抗病毒治療方案［3］。但是藥品說明書中所批準的內容不足以滿足臨床治療需求，尤其對于特殊人群。以下列出了奈瑪特韋/利托那韋、莫諾拉韋、安巴韋單抗/羅米司韋單抗在治療新冠時特殊人群超說明書循證證據情況，其他藥物在新冠特殊人群中的臨床數據有待進一步完善。

1. 奈瑪特韋/利托那韋

1.1 腎功能不全

目前WHO、NIH 指南關于腎功能不全患者的推薦意見與說明書基本一致。即：eGFR ≥60 至＜90 mL / min 時，無需調整劑量。eGFR ≥30 至＜60 mL / min 時，調整劑量為奈瑪特韋150 mg 聯合利托那韋100 mg，每12 h 一次，持續5 日。重度腎損傷（eGFR ＜ 30 mL / min）患者不應使用本品，包括血液透析下的終末期腎病［4-5，16］。

對于這部分藥品說明書不建議使用的患者，NIH 指南指出，基于有限的數據，一些研究建議對eGFR ＜ 30 mL / min 的新冠患者和需要血液透析的新冠患者調整劑量，建議如下［17］。

未進行血液透析eGFR ＜ 30 mL / min 的慢性腎臟病患者，首日給予1 次奈瑪特韋300 mg 和利托那韋100 mg 治療新冠；第2～5 日給予奈瑪特韋150 mg 和利托那韋100 mg，每日1 次。

血液透析患者，首日給予1 次奈瑪特韋300 mg 和利托那韋100 mg；第2～5 日給予奈瑪特韋150 mg 和利托那韋100 mg，每日1 次，透析后給藥。

1.2 妊娠期

藥品說明書指出此藥缺少妊娠期相關數據。只有母親的潛在獲益大于對胎兒的潛在風險時，才 能 在 妊 娠 期 間 使 用 本 品［16］。WHO 指 南 指 出，因妊娠是非重癥新冠患者進展為重癥或危重癥的危險因素，對于住院風險高的非重癥新冠妊娠患者，可考慮使用降低疾病進展風險的藥物，推薦藥物為奈瑪特韋/利托那韋，目前為止沒有數據顯示其與孕期及哺乳期嚴重不良反應相關［5］。NIH 指南建議在權衡利弊下用于有治療需求的妊娠期患者，動物試驗顯示安全性良好［4］。

1.3 哺乳期

說明書指出目前尚無哺乳期使用本品的數據。治療期間以及治療結束后7 d 內應停止哺乳［16］。WHO 指南建議母乳喂養和非重癥新冠孕婦可以考慮使用本藥［5］。NIH 指南認為哺乳期不是使用奈瑪特韋/利托那韋的禁忌證，目前缺少哺乳期人群的數據，動物試驗數據顯示安全性良好，哺乳期婦女可在權衡利弊下使用［4］。

1.4 兒 童

我國藥品說明書指出本品在18 歲以下患者的安全性和有效性尚未確定［16］。目前說明書年齡限定為成人。FDA 藥品說明書批準了12～17 歲且體重 ≥40 kg 的青少年可以使用奈瑪特韋/利托那韋［18］。NIH 指南推薦奈瑪特韋/利托那韋用于年齡 ≥12 歲且體重 ≥40 kg 的兒科患者［4］。

2. 莫諾拉韋

2.1 妊娠期及有生育需求的男性

藥品說明書指出育齡期女性在本品治療期間和服用最后1 劑本品后4 d 內須采取有效避孕措施［19］。WHO 指南中指出，莫諾拉韋動物試驗顯示胚胎毒性及致畸性，不用于妊娠期婦女。因其精子毒性尚不明確，有生育需求的男性應在治療期間及結束治療3 個月內采取避孕措施［5］。NIH指南建議不要使用莫諾拉韋治療妊娠期新冠患者，除非治療指征明確且沒有其他藥物選擇。女性在治療期間以及治療結束后4 d 內，男性在治療期間以及治療結束后至少3 個月內，均應避免性行為或采取有效的避孕措施［4］。

2.2 哺乳期

說明書中建議治療期間以及治療結束后4 d 內應停止哺乳［19］。WHO 指南不推薦莫諾拉韋用于哺乳期婦女［5］。NIH 指南提到，FDA 對莫諾拉韋的緊急使用授權規定，哺乳期人群在莫諾拉韋治療期間和結束后4 d 內不應母乳喂養嬰兒，建議在此期間吸出并丟棄母乳以維持乳汁供應平衡［4］。

3. 安巴韋單抗/羅米司韋單抗

在ACTIV-2 研究中接受安巴韋單抗和羅米司韋單抗治療的837 例患者中，88 例（11%）為65歲及以上，其臨床獲益與整體人群一致。尚不清楚安巴韋單抗/羅米司韋單抗的藥代動力學在老年患者與年輕患者中的差異［20］。目前缺少其他特殊人群使用安巴韋單抗/羅米司韋單抗的OLDU證據［21］。

四、小 結

新冠目前已導致全球超660 萬人死亡，而我國目前的疫情防控政策已經向“保健康、防重癥”轉變。針對不同臨床分型的患者各指南及診療方案都給予了建議［22］。免疫治療藥物和抗新型冠狀病毒藥物在指南和診療方案中都有推薦。需要注意的是，在使用免疫治療藥物及抗新型冠狀病毒藥物前需認真評估患者是否有使用藥物的臨床指征，是否是特殊人群，是否存在禁忌證。在完成評估確認患者需要OLDU 后，醫務人員還需要履行詳細告知義務，取得患者明確的知情同意并簽署知情同意書。OLDU 與遵循說明書用藥相比具有更大的治療風險，其不良反應的發生概率可能會增加。因此治療期間，醫師、護士和藥師需要密切監測藥物相互作用和不良反應的發生，及時處理和上報；加強安全性和有效性的評估，確保患者臨床最佳獲益。

此外，醫院應建立相關的管理制度，對OLDU 進行審核備案。目前新冠形勢仍處于不同流行階段，對于新型冠狀病毒藥物治療的OLDU審核，醫院可以推進各相關部門聯動加快藥物的OLDU 審核和備案工作，為患者、醫師和醫院提供更有力的保障。