術前PLR聯(lián)合NLR預測卵巢上皮性腫瘤患者預后的效能分析*

楊芳，陳友國，施秀，黃慧妙

（蘇州大學附屬第一醫(yī)院 婦產科，江蘇 蘇州 215000）

卵巢癌是發(fā)生于卵巢的惡性腫瘤，其發(fā)病率僅次于子宮內膜癌與宮頸癌，病死率卻居女性生殖惡性腫瘤首位[1]。卵巢上皮性腫瘤是一種常見的卵巢腫瘤，發(fā)病隱匿，多數患者確診時已為中晚期，嚴重影響患者的生存質量[2]。雖然有很多新藥用于卵巢上皮性腫瘤減滅術后的維持治療，但部分患者的預后仍不樂觀[3]。研究表明，晚期卵巢上皮性腫瘤患者經減滅術、放化療治療后，5年生存率仍不高[4]。因此，早期預測是改善卵巢上皮性腫瘤患者預后的重要前提。

目前，臨床多采用影像學檢查、腫瘤標志物評估卵巢上皮性腫瘤的預后，雖具有一定的臨床意義，但影像學檢查存在檢測時間長、延遲診斷等劣勢；腫瘤標志物早期預測特異性不高，假陽性率較高[5]，因此，尋求有效的指標預測卵巢上皮性腫瘤患者的預后具有重要意義。隨著腫瘤發(fā)病機制研究的進展，發(fā)現炎癥與多數惡性腫瘤發(fā)病密切相關，且部分炎癥指標能夠提早反映細胞的惡變情況[6-7]。相關研究指出，血小板與淋巴細胞比值（platelet to lymphocyte ratio,PLR）、中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio,NLR）與乳腺癌[8]、胃癌[9]等多種惡性腫瘤關系密切。國外有研究表明，PLR、NLR 可能與卵巢癌患者的預后相關[10]。目前，國內有關PLR、NLR 與卵巢上皮性腫瘤關系及術前PLR 聯(lián)合NLR 對卵巢上皮性腫瘤患者預后的預測效能的報道有限。鑒于此，本研究特回顧性分析行卵巢上皮性腫瘤減滅術患者的臨床資料，期望為提高患者預后的預測效能提供一定的科學依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年1月—2020年3月蘇州大學附屬第一醫(yī)院192 例行卵巢上皮性腫瘤減滅術患者的臨床資料。年齡25～76 歲，平均（49.81±6.73）歲。納入標準：①符合中國卵巢癌規(guī)范診療質量控制指標（2022 版）的卵巢上皮性腫瘤的診斷標準[11]，且經病理學確診；②均首次接受減滅術治療；③年齡≥ 18 歲；④臨床資料完整者；⑤初次減瘤手術均為R0；⑥對鉑類抗腫瘤藥物的敏感性較強。排除標準：①自身免疫疾病；②急慢性感染者；③處于妊娠期或哺乳期；④凝血功能異常者；⑤肝腎功能異常者；⑥因其他原因無法完成化療者；⑦合并其他類型惡性腫瘤者；⑧入院近2 周內使用抗炎藥物者；⑨圍手術期因并發(fā)癥死亡者。本研究已取得醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法所有患者均接受卵巢上皮性腫瘤減滅術。常規(guī)鋪巾消毒，根據患者病情，術中合理切除雙附件、腹主動脈淋巴結、全子宮、盆腔腫瘤病灶、大網膜。術后根據患者病情選擇TC（卡鉑+紫杉醇）和TP 方案（順鉑+紫杉醇），21 d 為1 個周期，術后化療6 個周期，化療至患者無法耐受或疾病進展則停止。

1.2.2 術前PLR、NLR 檢測記錄術前7 d 患者的血常規(guī)檢測結果，包括血小板計數、淋巴細胞計數及中性粒細胞計數，并計算PLR 與NLR。

1.2.3 收集患者的臨床資料包括年齡、病理類型、化療方案、臨床分期、合并高血壓、合并糖尿病、化療周期、淋巴結轉移、組織學分化程度、腫瘤最大直徑、體質量指數（BMI）、產次、孕次、糖類抗原125（CA125）。

1.2.4 術后隨訪記錄術后隨訪2年內患者的復發(fā)情況，病理穿刺結果顯示卵巢存在腫塊即可確診為復發(fā)[11]。根據患者是否復發(fā)分為復發(fā)組與非復發(fā)組。

1.3 統(tǒng)計學方法

數據分析采用SPSS 18.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較采用t檢驗；計數資料以構成比或率（%）表示，比較采用χ2檢驗；繪制受試者工作特征（ROC）曲線，以曲線下面積（AUC）評估預測效能；影響因素的分析采用多因素Logistic 回歸模型，根據多因素Logistic 回歸模型中偏回歸系數賦值，構建上皮性卵巢癌術后復發(fā)風險評估模型。 模型評估的符合程度采用Hosmer Lemeshow（H-L）檢驗，以評估的判別效度記為區(qū)分能力。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

截至隨訪結束，192 例卵巢上皮性腫瘤患者復發(fā)74 例（38.54%）（復發(fā)組），其余118 例均未復發(fā)（61.46%）（未復發(fā)組）。

2.1 兩組的臨床資料比較

兩組患者的臨床分期、淋巴結轉移、組織分化程度比較，經χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），復發(fā)組臨床分期Ⅲ期、淋巴結轉移、低分化占比高于未復發(fā)組；兩組的CA125、PLR、NLR 比較，經t檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），復發(fā)組CA125、PLR、NLR 高于未復發(fā)組。兩組的病理類型、化療方案、合并高血壓、合并糖尿病、腫瘤最大直徑、BMI、產次、孕次比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組的臨床資料比較

2.2 卵巢上皮性腫瘤術后復發(fā)的危險因素

以卵巢上皮性腫瘤術后是否復發(fā)為因變量（否= 0，是= 1），以臨床分期（Ⅰ、Ⅱ期= 0，Ⅲ期=1）、淋巴結轉移（否= 0，是= 1）、組織分化程度（中、高分化= 0，低分化= 1）、CA125（取實測值）、PLR（取實測值）、NLR（取實測值）為自變量，進行多因素Logistic 回歸分析，結果顯示：臨床分期Ⅲ期[O^R =2.724（95% CI：1.121，6.620）]、CA125 [O^R =3.480（95% CI：1.432，8.457）]、PLR [O^R =3.916（95% CI：1.611，9.516）]、NLR [O^R =4.204（95% CI：1.730，10.217）]為卵巢上皮性腫瘤術后復發(fā)的危險因素（P<0.05）。見表2。

表2 卵巢上皮性腫瘤術后復發(fā)危險因素的多因素Logistic回歸分析參數

2.3 術前PLR、NLR 及兩者聯(lián)合對卵巢上皮性腫瘤術后復發(fā)的預測效能

ROC 曲線分析結果顯示，術前PLR、NLR 及二者聯(lián)合預測卵巢上皮性腫瘤術后復發(fā)的敏感性為74.32%、67.57%和68.92%，特異性為66.10%、73.73%和91.53%，AUC 為0.707（95% CI：0.637，0.770）、0.737（95% CI：0.669，0.798）、0.795（95% CI：0.730，0.849）。見表3 和圖1。

表3 術前PLR、NLR及兩者聯(lián)合對卵巢上皮性腫瘤術后復發(fā)的預測效能分析

圖1 術前PLR、NLR及兩者聯(lián)合預測卵巢上皮性腫瘤術后復發(fā)的ROC曲線

2.4 風險評估模型的評分標準與臨界值確定

將多因素Logistic 回歸分析結果中各危險因素的回歸系數（b）÷其中的最小值×2，四舍五入即為各獨立變量分值，建立卵巢上皮性腫瘤術后復發(fā)風險模型，臨床分期Ⅲ期、CA125、PLR、NLR分別記為2 分、2 分、3 分、3 分。根據ROC 曲線與評分標準，計算風險模型在不同分值下的特異性與敏感性，并計算約登指數（特異性+敏感性-1）。結果顯示，當總分為4～6 分時，約登指數最高，風險模型以5 分為臨界值，此時的特異性與敏感性較高，分別為66.2%和78.4%。見表4。

表4 風險模型在不同分值下的特異性與敏感性

2.5 卵巢上皮性腫瘤術后復發(fā)風險模型評價

H-L 檢驗用于評估模型的符合程度，AUC 用于評估模型的判別效度，敏感性為75.64%（95% CI：0.615，0.832），特異性為86.84%（95% CI：0.717，0.875）、AUC 為0.812（95% CI：0.927，0.889），接近1，提示該模型具有良好的判別能力，即能更好地判別卵巢上皮性腫瘤術后是否復發(fā)。H-L 檢驗結果為0.097，提示該模型具有良好的符合程度。H-L 檢驗與AUC 值分析結果顯示，該模型能夠較好地預測卵巢上皮性腫瘤術后是否復發(fā)。見圖2。

圖2 卵巢上皮性腫瘤風險模型的ROC曲線

3 討論

目前，臨床多采用減滅術來縮小難以切除的晚期卵巢上皮性腫瘤，不能手術者則接受化療[3]。大部分患者接受減滅術、化療后疾病可暫時緩解，但因卵巢上皮性腫瘤患者預后差、復發(fā)率高，晚期卵巢上皮性腫瘤中位復發(fā)時間為18 個月，無進展生存時間為3～5年，且復發(fā)患者鉑類耐藥率明顯增加，嚴重影響患者的生存率[12]。近年來，隨著貝伐單抗、靶向治療的逐漸推廣，早期卵巢上皮性腫瘤5年生存率有所提高，但晚期患者的預后仍然不容樂觀[13]。因此，尋求有效的敏感指標用于預測卵巢上皮性腫瘤患者預后具有重要的臨床意義。

炎癥細胞與惡性腫瘤細胞的轉移、侵襲及增殖密切相關，炎癥為腫瘤細胞生長提供了良好的微環(huán)境[6]。研究指出，癌癥發(fā)生時會伴隨炎癥反應，血液循環(huán)中淋巴細胞減少，中性粒細胞增加，損傷與炎癥的持續(xù)作用會激活免疫系統(tǒng)，大量炎癥細胞浸潤組織，增殖細胞在炎癥微環(huán)境下過度分裂生長最終引發(fā)癌癥[8]。PLR、NLR 作為機體常見的炎癥指標，通常在惡性腫瘤中明顯升高，可能原因為腫瘤通過分泌白細胞介素-1（IL-1）等骨髓生長因子，從而刺激單核細胞與粒細胞增生，表現為血小板與中性粒細胞增加，而惡性腫瘤患者通常存在免疫缺陷，表現為淋巴細胞減少，因此兩者通常在惡性腫瘤中明顯升高[9]。

既往研究[14-15]表明，約70%左右的卵巢癌患者在就診時已為晚期，約75%以上的卵巢癌患者在初次治療完全緩解后會發(fā)展為復發(fā)性卵巢癌，而本研究中卵巢上皮性腫瘤術后復發(fā)率僅為38.54%，明顯低于上述研究，可能與治療方案、患者數、病情嚴重程度等有關。本研究多因素Logistic 回歸分析結果顯示，臨床分期Ⅲ期、CA125、PLR、NLR 為卵巢上皮性腫瘤術后復發(fā)的危險因素。分析其原因，PLR、NLR 升高表現為血小板、中性粒細胞相對增加，淋巴細胞減少，凝血系統(tǒng)與炎癥反應向腫瘤方向發(fā)展，且腫瘤分期越高，患者病情越重，復發(fā)風險明顯升高。國外有研究表明，術前檢測NLR 可能成為診斷卵巢腫瘤的一種有效、簡便方法，NLR 升高提示卵巢腫瘤預后不良風險增加[16]。另有研究表明，術前NLR>5.25 是影響卵巢上皮性腫瘤患者總生存時間與無進展生存時間的危險因素[17]。國外有研究表明，PLR、NLR 在評估卵巢上皮性腫瘤預后中具有重要價值[18]。國外有研究表明，PLR 與NLR 在預測卵巢癌中位生存時間中具有重要意義，且PLR=184，NLR=3.25 的預測效能更高[19]。國內研究表明，PLR、NLR 升高是卵巢癌患者復發(fā)的獨立危險因素，會增加患者的復發(fā)危險[20]。基于上述研究，本研究分析二者聯(lián)合對卵巢上皮性腫瘤患者預后的預測效能，結果顯示，術前PLR、NLR 及兩者聯(lián)合預測卵巢上皮性腫瘤術后復發(fā)的AUC 值分別為0.707（95% CI：0.637，0.770）、0.737（95%CI：0.669，0.798）、0.795（95% CI：0.730，0.849），提示術前PLR 聯(lián)合NLR 對卵巢上皮性腫瘤患者預后具有良好的預測效能。PLR、NLR 通過血常規(guī)就可檢測，未增加患者額外的醫(yī)療費用，簡單方便、經濟快捷，但在利用PLR與NLR 進行卵巢上皮性腫瘤的早期預后評估時，因單一的敏感性與特異性無法達到聯(lián)合診斷的要求，因此應聯(lián)合多個指標進行分析。

本研究結果顯示，風險評估模型的AUC 為0.812（95% CI：0.927，0.889），HH-L 檢驗結果為0.097，取5 分為臨界值，該風險模型的特異性與敏感性較高，建議臨床結合ROC 曲線與風險模型得出的結果，對患者采取有效的措施進行干預。

綜上所述，術前PLR、NLR 與卵巢上皮性腫瘤患者預后密切相關，兩者聯(lián)合對患者的預后具有良好的預測效能，且基于危險因素構建的風險評估模型具有一定的預測效能，后期仍需加強該風險模型的評價與驗證工作，并進一步開展多中心、大樣本量的驗證以優(yōu)化模型的預測效能，實現卵巢上皮性腫瘤復發(fā)的早期預測。