溴吡斯的明聯合坦索羅辛對根治性子宮切除術后膀胱功能障礙的療效及尿流動力學的影響*

丁燕，王雨村，崔靜，胡拓陽

（甘肅省腫瘤醫院 婦瘤二科，甘肅 蘭州 730050）

美國國立癌癥綜合網絡指南指出，根治性子宮切除術是治療早期宮頸癌的標準方案[1]。但為了達到足夠切緣，術中需完全切除原發病灶與子宮骶韌帶、主韌帶、圓形韌帶，易損傷膀胱、盆底肌筋膜、輸尿管等盆腔自主神經，會增加術后膀胱功能障礙等并發癥發生的風險[2-3]。相關數據顯示，根治性子宮切除術后的膀胱功能障礙發生率高達72%，患者以不同程度的腹壓排尿、排尿困難、尿失禁、尿頻等癥狀為主[4]。以往臨床常采取導尿方式防治膀胱功能障礙，但長期留置導尿管可能會造成膀胱逼尿肌過度松弛，且拔管后易誘發尿潴留[5]。溴吡斯的明屬于抗膽堿酯酶藥物，可提升平滑肌收縮力，減少神經肌肉接頭內乙酰膽堿降解[6]。坦索羅辛為高選擇性α1A 受體阻斷劑，可降解痙攣，阻斷平滑肌細胞α1 受體[7]。但目前國內外關于兩種藥物聯合使用效果與作用機制的研究未見報道?；诖耍狙芯吭u價溴吡斯的明聯合坦索羅辛防治根治性子宮切除術后膀胱功能障礙的效果及對尿流動力學的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年8月—2022年3月于甘肅省腫瘤醫院接受根治性子宮切除術的120 例宮頸癌患者，采用隨機數字表法分為A、B、C 組，每組40 例。其中，年齡25～70 歲，平均（52.58±12.04）歲；病理類型：鱗癌101 例，腺癌19 例；腫瘤分級：Ⅱ級48 例，Ⅲ級61 例，Ⅳ級11 例；盆腔手術史39 例，術前化療史55 例，術后放化療史106 例；殘余尿量110～900 mL，平均（471.22±155.22）mL。本研究經醫院倫理委員會審查并批準（批準文號：甘肅省腫瘤醫院倫理字A202005140025 號）。

1.2 納入與排除標準

納入標準：年齡25～70 歲；主訴術后出現至少一種以下膀胱功能障礙，如腹壓排尿、排尿困難、尿失禁、尿頻、尿不凈感、尿急等；自愿簽署知情同意書；術前排尿功能正常；預計生存時間不少于6 個月。排除標準：因脊髓損傷、膀胱腫瘤、尿路損傷、糖尿病、中樞神經手術史等因素誘發的膀胱功能障礙；多部位腫瘤；術前有放療史；合并神經源性膀胱功能障礙、盆腔臟器脫垂Ⅱ度及以上；術前存在膀胱或直腸功能障礙、肢體活動功能受限、排尿困難或泌尿系統感染癥狀；伴有泌尿系結石、泌尿系腫瘤、下尿道手術史、下尿道梗阻；認知功能障礙、精神障礙。

1.3 方法

A 組在常規留置導尿管基礎上，于術后5 d 接受溴吡斯的明治療：口服溴吡斯的明（海南凱健制藥有限公司，規格：60 mg，國藥準字H20143421），60 mg/次，3 次/d，共治療5 d。B 組采取單純導尿治療，并常規留置導尿管至自然恢復。C 組在A 組基礎上，于術后5 d 接受坦索羅辛治療：口服坦索羅辛（江西山香藥業有限公司，規格：0.2 mg，國藥準字H20213991），0.2 mg/次，1 次/d，共治療5 d。

1.4 觀察指標

1.4.1 殘余尿量和膀胱功能采用B 超三維徑線測量患者術后2 周、術后3 周、術后2 個月與術后3 個月的殘余尿量，若殘余尿量≥ 100 mL，需再次插管。利用下尿路及膀胱功能障礙量表（MHU）[8-9]評估患者術后2 周、術后3 周、術后2 個月與術后3 個月的膀胱功能，量表包括尿急（所能忍受時間）、日間排尿頻率、與尿急相關癥狀、壓力性尿失禁、夜間排尿頻率、排尿困難與尿潴留、其他類型尿失禁7 個條目，每條目0～4 分，總分最低分0 分，最高分為28 分，膀胱癥狀嚴重程度與分數呈正比。

1.4.2 尿流動力學采用尿流動力學檢測儀（Ndly 11B 型，四川佐誠科技有限公司）測定患者術后2周、術后3 周、術后2 個月與術后3 個月的膀胱最大容量、膀胱初感容量、逼尿肌順應性。

1.4.3 并發癥與留置導尿管總時間統計3 組患者的下尿路/膀胱感染發生率、留置導尿管時間。

1.4.4 術后膀胱功能恢復情況術后2 個月根據B超殘余尿量評估患者的膀胱功能：膀胱功能恢復好，無排尿障礙為Ⅰ級；膀胱功能恢復尚可，殘余尿量50～100 mL 為Ⅱ級；膀胱功能恢復一般，殘余尿量> 100 mL 為Ⅲ級；拔除導尿管后自行排尿存在明顯障礙為Ⅳ級。

1.4.5 不良反應包括頭痛/頭暈、嗜睡、血壓降低、惡心/嘔吐、腹瀉。

1.5 統計學方法

數據分析采用SPSS 24.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（x±s）表示，多組間比較用單因素方差分析或重復測量設計的方差分析，進一步兩兩比較用LSD-t檢驗；計數資料用率表示，比較用χ2檢驗；等級資料以等級表示，比較用秩和檢驗，兩兩比較用χ2檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組的臨床資料比較

3 組患者的年齡、殘余尿量、病理類型、腫瘤分級、盆腔手術史、術前化療史、術后放化療史比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 3組根治性子宮切除術患者的臨床資料比較 （n =40）

2.2 3組不同時間點的殘余尿量、MHU評分比較

3 組不同時間點的殘余尿量、MHU 評分比較，采用重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點的殘余尿量、MHU 評分有差異（F=68.592 和94.125，均P=0.000）；②3 組的殘余尿量、MHU 評分有差異（F=102.563 和274.162，均P=0.000），C 組術后2 周、術后3 周、術后2 個月與術后3 個月的殘余尿量、MHU 評分均低于A 組、B 組；③3 組殘余尿量、MHU 評分的變化趨勢有差異（F=218.841和512.024，均P=0.000）。見表2。

表2 3組患者術后不同時間的殘余尿量和MHU評分比較 （n =40，±s）

表2 3組患者術后不同時間的殘余尿量和MHU評分比較 （n =40，±s）

注：①與同時間C組比較，P <0.05；②與本組術后2周比較，P <0.05。

組別A組B組C組殘余尿量/mL術后2周349.50±81.37①318.63±75.29①191.05±51.44術后3周248.88±76.18①②278.43±57.22①②66.08±22.61術后2個月121.63±37.10①113.60±24.86①②29.35±5.22術后3個月47.08±6.19①②49.50±7.30①②10.95±3.37 MHU評分術后2周15.15±4.05①17.08±5.21①13.35±2.29術后3周10.68±3.52①②11.83±3.61①②8.65±3.04術后2個月8.13±1.83①②8.73±1.52①②5.18±1.36術后3個月5.33±0.94①②5.83±1.21①②3.08±1.14

2.3 3組術后下尿路/膀胱感染發生率與留置導尿管時間比較

3 組術后下尿路/膀胱感染發生率與留置導尿管時間比較，差異有統計學意義（P<0.05），C 組術后下尿路/膀胱感染發生率低于A 組、B 組，C 組留置導尿管時間短于A 組、B 組。見表3。

表3 3組患者術后下尿路/膀胱感染發生率與留置導尿管總時間比較 （n =40）

2.4 術后膀胱功能恢復情況

3 組術后2 個月膀胱功能等級比較，經Z檢驗，差異有統計學意義（Z=11.468，P=0.003）；進一步兩兩比較，C 組術后2 個月膀胱功能優于A 組、B 組（χ2=12.336 和4.472，P=0.006 和0.048）。見表4。

表4 3組患者術后2個月膀胱功能恢復情況比較[n =40，例（%）]

2.5 尿流動力學指標的變化

3 組不同時間點的膀胱最大容量、膀胱初感容量、逼尿肌順應性比較，采用重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點的膀胱最大容量、膀胱初感容量、逼尿肌順應性有差異（F=15.623、10.845和74.254，均P=0.000）；②3 組的膀胱最大容量、膀胱初感容量、逼尿肌順應性有差異（F=21.621、34.025 和54.025，均P=0.000），C 組術后2 周、術后3 周、術后2 個月與術后3 個月的膀胱最大容量、膀胱初感容量、逼尿肌順應性高于A 組和B 組，A 組高于B 組；③3 組膀胱最大容量、膀胱初感容量、逼尿肌順應性的變化趨勢有差異（F=54.125、41.032 和216.287，均P=0.000）。見表5。

表5 3組患者術后不同時間的尿流動力學指標比較 （x±s）

2.6 不良反應

治療期間，A 組惡心/嘔吐2 例、腹瀉1 例，不良反應發生率為7.50%（3/40）；B 組未出現相關不良反應；C 組頭痛/頭暈2 例、嗜睡1 例、血壓降低1 例、惡心/嘔吐2 例，不良反應發生率為15.00%（6/40）。3 組不良反應發生率比較，經χ2檢驗，差異無統計學意義（χ2=4.996，P=0.082），所有不良反應均未干預，停藥后癥狀即消失。

3 討論

排尿在膀胱、會陰、尿道、盆底、陰道與腹部肌肉的協調作用完成，根治性子宮切除術中部分操作易損傷膀胱周圍神經傳導、盆腔內神經叢與輸尿管外神經纖維，加之術中需長時間牽拉膀胱，不可避免會誘發排尿神經功能紊亂，影響膀胱尿道與輸尿管末端的血液供應，延遲排尿反射[10-11]。國外一項多中心、回顧性隊列研究發現[12]，宮頸癌患者子宮切除術后的膀胱功能障礙發生率為68.0%，其中壓力性尿失禁、膀胱低順應性、逼尿肌過度活動、最大膀胱容量減少發生率分別為46.8%、23.2%、13.3%、28.1%。術后膀胱功能障礙不僅會延長住院時間與康復進程，且造成反復大量殘余尿形成。因此，如何安全高效防治術后膀胱功能障礙的發生是婦產科亟待解決的問題。

留置導尿管是防治膀胱功能障礙的標準療法，配合西藥治療可緩解臨床癥狀，降低膀胱頸部與尿道內壓[13-14]。但長期留置導尿管易誘發下尿路/膀胱感染，導致膀胱逼尿肌過度松弛，對尿動力改善效果甚微[15]。因此，積極探討一種聯合用藥方案，對縮短留置導尿管時間、改善尿流動力學尤為關鍵。本研究中，C 組術后不同時間點的殘余尿量、MHU 評分與術后下尿路/膀胱感染發生率均低于A 組、B 組，留置導尿管時間均短于A 組、B 組，術后2 個月膀胱功能等級優于A 組、B 組，表明溴吡斯的明聯合坦索羅辛可有效防治根治性子宮切除術后膀胱功能障礙，降低殘余尿量，快速恢復膀胱功能，縮短留置導尿管時間，減少并發癥發生。推測原因可能在于：①溴吡斯的明可競爭性與膽堿酯酶結合，提升膽堿能神經活性，抑制膽堿酯酶活性，減輕膽堿能神經末梢釋放的乙酰膽堿破壞能力，增強逼尿肌收縮力、腹肌、腹壓與膀胱內壓，從而提升排尿動力。同時，溴吡斯的明可促使膀胱逼尿肌收縮，增加膀胱最大自主排空壓力與泌尿平滑肌蠕動，舒張膀胱三角區與外括約肌，松弛尿道，從而排空膀胱[16-17]。②坦索羅辛可通過高度選擇性阻斷α-腎上腺素能受體激活，抑制前列腺、尿道、膀胱頸平滑肌興奮性，緩解尿道梗阻與膀胱頸、后尿道平滑肌痙攣，降低尿道壓與排尿阻力，從而改善膀胱功能；同時，坦索羅辛可減少尿道阻力，松弛膀胱括約肌，有助于恢復患者自主排尿功能[18-19]。本研究將兩種藥物聯合使用，雖作用機制存在差異，但理論上具有相互協調、互補等作用，從而共同提升宮頸癌患者術后膀胱功能。

膀胱功能包括排尿、儲尿功能，前者受排尿阻力、排尿動力等因素影響，而根治性子宮切除術后會增加尿道阻力、損傷逼尿肌功能，進而影響排尿功能[20]。此外，就泌尿功能而言，根治性子宮切除術中切斷膀胱交感神經會導致膀胱高貯備壓，降低膀胱順應性，而切斷副交感神經會導致膀胱感覺功能降低，誘發膀胱異常收縮，從而引發一系列膀胱功能障礙的臨床表現。茍泓燊等[21]研究報道，溴吡斯的明聯合坦索羅辛可有效治療良性前列腺增生后尿潴留，降低殘余尿量，改善尿流動力學。ZHANG 等[22]在一項Meta 分析中報道，坦索羅辛可緩解女性下尿路癥狀，調節最大尿流率。由此可推測，溴吡斯的明聯合坦索羅辛用于根治性子宮切除術后可能會發揮相同的作用。本研究中，C 組術后2 周、術后3 周、術后2 個月與術后3 個月的膀胱最大容量、膀胱初感容量、逼尿肌順應性高于A 組和B 組，表明溴吡斯的明聯合坦索羅辛可改善根治性子宮切除術患者術后尿流動力學，促進膀胱功能恢復。3 組患者治療期間不良反應發生率比較，差異無統計學意義，且停藥后癥狀消失，表明溴吡斯的明聯合坦索羅辛并未明顯增加不良反應，具有一定安全性。

綜上所述，溴吡斯的明聯合坦索羅辛可有效防治根治性子宮切除術后膀胱功能障礙，促進患者術后膀胱功能恢復，縮短留置導尿管時間，改善尿流動力學，減少下尿路/膀胱感染發生，且未明顯增加不良反應。