新型5-氨基異噻唑衍生物的合成

嚴映坤, 李 敏, 劉 敏, 曹鐮義, 李文哲, 黃 敏, 張曉梅

(1.中國科學院 成都有機化學研究所,四川 成都 610041; 2.西華大學 理學院,四川 成都 610039; 3. 中國科學院大學,北京 100049)

異噻唑類化合物是一類重要的五元硫雜環化合物,由于具有1,2-位的兩個電負性雜原子的獨特性質,在藥物化學和有機合成中得到了廣泛的應用[1-3]。然而,與其他1,2-唑類化合物相比,異噻唑類化合物的方法構建一直被認為是一個巨大的挑戰。在過去的十年里,異噻唑的合成和官能化取得了重大進展,使之通過前所未有的途徑被廣泛感興趣的化學家所利用[4-6]。新的縮合方法開始不斷得到發展,解決了不穩定的硫羥胺帶來的挑戰,另外通過交叉偶聯和直接C—H活化的化學方法,使新的官能化策略得到了發展。最后,異噻唑類新型雜環結構的出現為構建多功能雜環骨架的研究打開了更加廣闊的大門[7-14]。

此類雜環同時含有氮和硫雜原子的結構,決定了環本身具有富電子性質,易形成氫鍵、可與非金屬離子以及π-π堆積配位產生靜電和疏水作用等多種非共價鍵相互作用[15-18]。噻唑環多樣的理化性質又決定了這類化合物在化學、藥學、生物學和材料學等諸多領域具有廣闊的應用前景[19-24],因此也受到了人們的廣泛關注。在醫藥領域,噻唑及其衍生物具有多種生物和藥理活性,如圖1所示。含有異噻唑結構的化合物具有很好的生物活性,如抗菌、抗瘧、抗癌、抗精神分裂、抗高血壓、抗炎以及抗艾滋病病毒等[25-28]。

圖1 具有生物活性的異噻唑衍生物

過去十年異噻唑的反應研究主要進展包括(圖2):(1)開發新的縮合方法,克服使用不穩定硫羥胺的困難;(2)新的金屬催化方法合成異噻唑的發展;(3)具有各種高活性官能團的官能化異噻唑的合成;(4)為異噻唑的合成開發一系列新的官能化策略,包括交叉偶聯、程序化合成和直接C—H激活;(5)基于異噻唑環的新型雜環化合物的合成。盡管異噻唑的合成方法取得了一定的進展,但仍有一些挑戰需要解決,如已經發現的合成路線面臨著產物收率低,金屬合成條件苛刻等一系列問題。

本文在已有的合成路線基礎之上,設計開發了新的合成路線,以廉價易得的原料通過加成、環化和取代等一系列反應最終得到新型5-氨基異噻唑衍生物。該合成路線所涉及的原料廉價易得、合成方法簡單便捷且副反應少。該方法為合成新型5-氨基異噻唑類衍生物提供了新的簡單高效的方法(圖3)。

圖3 異噻唑類化合物的合成路線(以5a為例)

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker Avance-300型核磁共振儀(TMS為內標);Bruker FT-MS型高分辨質譜儀;Büchi B-545型熔點儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成(以化合物5a為例)

(1) 化合物2的合成

在20 mL四氫呋喃溶劑中加入乙腈(10.0 mmol)和化合物2(12.0 mmol),在室溫下分批緩慢加入叔丁醇鉀(2.5 mmol),反應完成后用乙酸乙酯(3×50.0 mL)萃取,合并有機層,用水、飽和鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥,減壓蒸餾除去有機溶劑得到粗產物,粗產物經柱層析分離純化得到黃色固體2。

(2) 化合物3的合成

在室溫條件下將化合物2(20.0 mmol)與硫化氫鈉(10.0 mmol)加入吡啶(12.0 mL)和DMF(3.0 mL)的混合溶劑中,然后緩慢加入三乙胺,反應溫度升至90 ℃, TLC檢測反應過程,反應完成后,用乙酸乙酯(3×50.0 mL)萃取,合并有機層,用水、飽和鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥,減壓蒸餾除去有機溶劑得到粗產物,粗產物經柱層析分離純化得到黃色固體3。

(3) 化合物4的合成

將化合物3(20.0 mmol)溶于甲醇(20.0 mL),室溫下緩慢滴加過氧化氫溶液,TLC檢測反應過程,反應結束后,將反應液倒入冰水中,有白色固體析出,用布氏漏斗抽濾后,濾餅經干燥、重結晶得化合物4。

(4) 化合物5a的合成

將化合物4(20.0 mmol)在冰浴條件下溶于干燥的THF(10.0 mL)中,然后加氫化鈉,觀察到連續氣泡產生,當無氣泡時緩慢加入溴乙烷,然后將反應溫度升高至50 ℃, TLC檢測反應過程,反應結束后,用乙酸乙酯(3×50.0 mL)萃取,合并有機層,依次用水、飽和鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥,減壓蒸餾除去有機溶劑得到粗產物,粗產物經柱層析純化得到化合物5a。

N-乙基-3-苯基5-氨基異噻唑(5a):黃色固體,75%(產率，下同),m.p.48.5～49.8 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.86(dd,J=8.1 Hz, 1.5 Hz, 2H), 7.45～7.31(m, 3H), 6.54(s, 1H), 3.31～3.12(m, 2H), 1.30(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 175.10, 165.64, 134.73, 134.12, 128.78, 127.99, 98.87, 42.60, 14.64; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C11H12N2SH+{[M+H]+}205.0794, found 205.0788。

N-乙基-3-(4-叔丁基苯基)-5-氨基異噻唑(5b):黃色固體,81%, m.p.55.7～56.9 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.79(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.43(d,J=8.4 Hz, 2H), 6.53(s, 1H), 4.63(s, 1H), 3.28～3.17(m, 2H), 1.34(s, 9H), 1.33～1.27(m, 3H);13C NMR(75.0 MHz, CDCl3)δ: 174.54, 166.85, 151.84, 132.85, 126.30, 125.42, 98.88, 42.44, 34.64, 31.22, 14.55; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C15H20N2SH+{[M+H]+}261.1420, found 261.1411。

N-乙基-3-(4-甲基苯基)-5-氨基異噻唑(5c):黃色固體,88%, m.p.54.4～55.3 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.77(d,J=8.2 Hz, 2H), 7.23(d,J=8.1 Hz, 2H), 6.53(s, 1H), 4.61(s, 1H), 3.33～3.14(m, 2H), 2.39(s, 3H), 1.32(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 174.60, 166.91, 138.67, 132.93, 129.19, 126.51, 98.87, 42.46, 21.26, 14.55; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C12H14N2SH+{[M+H]+}219.0950, found 219.0944。

N-乙基-3-(4-甲氧基苯基)-5-氨基異噻唑(5d):黃色固體,78%, m.p.47.8～49.1 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.81(d,J=8.7 Hz, 2H), 6.94(d,J=8.7 Hz, 2H), 6.49(s, 1H), 4.61(s, 1H), 3.85(s, 3H), 3.29～3.14(m, 2H), 1.31(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 174.54, 166.55, 160.09, 128.62, 127.95, 113.82, 98.60, 77.42, 77.00, 76.58, 55.27, 42.46, 14.56; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C12H14N2OSH+{[M+H]+} 235.0900, found 235.0908。

N-乙基-3-(4-氟苯基)-5-氨基異噻唑(5e):黃色固體,85%, m.p.61.4～62.9 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.88～7.80(m, 2H), 7.14～7.05(m, 2H), 6.49(s, 1H), 4.66(s, 1H), 3.28～3.19(m, 2H), 1.32(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 174.92, 165.73, 163.12(J=247.6 Hz), 131.89(J=3.0 Hz), 128.41(J=9.17 Hz), 115.40(J=24.17 Hz), 98.72, 42.47, 14.52; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C11H11FN2SH+{[M+H]+}223.0700, found 223.0707。

N-乙基3-(4-氯苯基)-5-氨基異噻唑(5f):黃色固體,84%, m.p.42.4～45.8 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.80(d,J=8.6 Hz, 2H), 7.38(d,J=8.6 Hz, 2H), 6.51(s, 1H), 4.72～4.51(m, 1H), 3.37～3.14(m, 2H), 1.33(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 175.00, 165.54, 134.63, 134.02, 128.68, 127.89, 98.77, 42.50, 14.54; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C11H11ClN2SH+{[M+H]+} 239.0404(35Cl), 241.0374(37Cl), found 239.0407(35Cl), 241.0377(37Cl)。

N-乙基3-(4-溴苯基)-5-氨基異噻唑(5g):黃色固體,77%, m.p.55.3～56.8 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.75(d,J=8.5 Hz, 2H), 7.54(d,J=8.4 Hz, 2H), 6.51(s, 1H), 4.82～4.49(m, 1H), 3.43～3.06(m, 2H), 1.33(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 175.02, 165.58, 134.44, 131.64, 128.18, 122.95, 98.75, 42.51, 14.55; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C11H11BrN2SH+{[M+H]+}282.9899(79Br), 284.9879(81Br), found 282.9912(79Br), 284.9895(81Br)。

N-乙基-3-(4-碘苯基)-5氨基異噻唑(5h):黃色固體,81%, m.p.51.6～52.8 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.73(d,J=8.5 Hz, 2H), 7.58(d,J=8.4 Hz, 2H), 6.49(s, 1H), 4.61(t,J=5.0 Hz, 1H), 3.22(dd,J=7.1 Hz, 5.6 Hz, 2H), 1.31(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 175.00, 165.67, 137.61, 134.98, 128.32, 98.70, 94.78, 42.50, 14.54; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C11H11IN2SH+{[M+H]+}330.9760, found 330.9756。

N-乙基-3-(間甲苯基)-5-氨基異噻唑(5i):黃色固體,88%, m.p.58.1～59.8 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.72(s, 1H), 7.62(d,J=7.7 Hz, 1H), 7.29(t,J=7.6 Hz, 1H), 7.17(d,J=7.6 Hz, 1H), 4.77～4.49(m, 1H), 3.29～3.11(m, 2H), 2.40(s, 3H), 1.30(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 174.65, 167.01, 138.14, 135.47, 129.52, 128.37, 127.25, 123.75, 99.04, 42.45, 21.39, 14.53; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C12H14N2SH+{[M+H]+} 219.0950, found 219.0941。

N-乙基-3-(3-甲氧基苯基)-5-氨基異噻唑(5j):黃色固體,78%, m.p.47.1～48.3 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.91(dd,J=7.7 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.41～7.29(m, 1H), 7.02(t,J=7.5 Hz, 1H), 6.96(d,J=8.3 Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 4.55(s, 1H), 3.87(s, 3H), 3.44～2.89(m, 2H), 1.72(s, 1H), 1.29(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 173.91, 164.30, 156.49, 130.19, 129.88, 125.17, 120.82, 111.32, 103.20, 55.56, 42.47, 14.59; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C12H14N2OSH+{[M+H]+}235.0900, found 235.0903。

N-乙基-3-(3-氟苯基)-5-氨基異噻唑(5k):黃色固體,68%, m.p.49.3～50.8 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.62(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.57(dd,J=10.1 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.36(td,J=8.0, 6.0 Hz, 1H), 7.04(td,J=8.4 Hz, 2.1 Hz, 1H), 6.49(s, 1H), 4.71(s, 1H), 3.33～3.07(m, 2H), 1.30(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 175.05, 165.40, 162.9(J=243.8 Hz), 137.65(J=8.2 Hz), 129.99(J=8.2 Hz), 122.25(J=2.25 Hz), 115.53(J=21.5 Hz), 113.49(J=22.5 Hz), 98.90, 42.45, 14.46; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C11H11FN2SH+{[M+H]+}223.0700, found 223.0707。

N-乙基3-(3-氯苯基)-5-氨基異噻唑(5l):黃色固體,84%, m.p.42.4 ～45.8 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.85(d,J=0.9 Hz, 1H), 7.72(dd,J=3.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.32(dd,J=3.8 Hz, 1.6 Hz, 2H), 6.50(s, 1H), 4.74～4.56(m, 1H), 3.23(qd,J=7.2 Hz, 5.6 Hz, 2H), 1.31(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 175.06, 165.23, 137.20, 134.49, 129.77, 128.69, 126.76, 124.71, 98.87, 42.49, 14.51; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C11H11ClN2SH+{[M+H]+}239.0404(35Cl), 241.0374(37Cl), found 239.0409(35Cl), 241.0380(37Cl)。

N-乙基-3-(3-溴苯基)-5-氨基異噻唑(5m):黃色固體,88%, m.p.63.1～64.9 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.67～7.58(m, 2H), 7.34(dd,J=10.8 Hz, 4.3 Hz, 1H), 7.21(td,J=7.7 Hz, 1.7 Hz, 1H), 6.51(s, 1H), 4.66(t,J=5.6 Hz, 1H), 3.34～3.13(m, 2H), 1.31(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 173.97, 166.36, 137.50, 133.21, 131.27, 129.78, 127.28, 121.49, 102.69, 42.49, 14.52; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C11H11BrN2SH+{[M+H]+}282.9899(79Br), 284.9879(81Br), found 282.9893(79Br), 284.9875(81Br)。

N-乙基-3-(3-碘苯基)-5-氨基異噻唑(5n):黃色固體,87%, m.p.48.6～49.8 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 8.01(d,J=1.7 Hz, 1H), 7.77(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.47(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.26(d,J=15.7 Hz, 1H), 6.49(s, 1H), 4.67(t,J=5.6 Hz, 1H), 3.36～3.08(m, 2H), 1.31(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 175.04, 165.09, 137.41, 131.61, 130.05, 129.65, 125.15, 122.67, 98.83, 42.47, 14.50; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C11H11IN2SH+{[M+H]+}330.9760, found 330.9748。

N-乙基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-5-氨基異噻唑(5o):黃色固體,76%, m.p.48.4～50.1 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 8.12(s, 1H), 8.03(d,J=7.7 Hz, 1H), 7.61(d,J=7.5 Hz, 1H), 7.52(t,J=7.6 Hz, 1H), 6.55(s, 1H), 4.70(s, 1H), 3.41～3.10(m, 2H), 1.32(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 175.27(s), 165.12, 136.15, 132.65, 131.55, 131.55, 130.91(J=64.7 Hz, 32.3 Hz), 129.77, 129.01, 125.88, 125.26(J=7.2 Hz, 3.5 Hz), 123.45(J=7.5 Hz, 3.7 Hz), 122.27, 98.79, 42.50, 14.48; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C12H11F3N2SH+{[M+H]+}273.0668, found 273.0664。

N-乙基-3-(3-氟-5-甲基苯基)-5-氨基異噻唑(5p):黃色固體,68%, m.p.52.1～53.1 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.47(s, 1H), 7.32(d,J=9.9 Hz, 1H), 6.87(d,J=9.2 Hz, 1H), 6.48(s, 1H), 4.68(s, 1H), 3.28～3.15(m, 2H), 2.37(s, 3H), 1.30(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 174.88, 165.65, 162.95(J=243.00 Hz), 140.48(J=8.25 Hz), 137.12(J=8.25 Hz), 122.95(d,J=2.1 Hz), 116.20(J=21.00 Hz), 110.57(J=22.50 Hz), 98.91, 42.43, 21.34, 14.48; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C12H13FN2SH+{[M+H]+}237.0856, found 237.0864。

N-乙基-3-(2-溴苯基)-5-氨基異噻唑(5q):黃色固體,74%, m.p.61.4～62.8 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.67～7.54(m, 2H), 7.34(dd,J=10.8 Hz, 4.3 Hz, 1H), 7.21(td,J=7.7 Hz, 1.7 Hz, 1H), 6.51(s, 1H), 4.66(t,J=5.6 Hz, 1H), 3.34～3.04(m, 2H), 1.31(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 173.97, 166.36, 137.50, 133.21, 131.27, 129.78, 127.28, 121.49, 102.69, 42.49, 14.52; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C11H11BrN2SH+{[M+H]+}282.9899(79Br), 284.9879(81Br), found 282.9868(79Br), 284.9877(81Br)。

N-乙基-3-(2-甲氧基苯基)-5-氨基異噻唑(5r):黃色固體,72%, m.p.45.6～47.1 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.91(dd,J=7.7 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.41～7.29(m, 1H), 7.02(t,J=7.5 Hz, 1H), 6.96(d,J=8.3 Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 4.55(s, 1H), 3.87(s, 3H), 3.44～2.89(m, 2H), 1.72(s, 1H), 1.29(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 173.91, 164.30, 156.49, 130.19, 129.88, 125.17, 120.82, 111.32, 103.20, 55.56, 42.47, 14.59; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C12H14N2OSH+{[M+H]+}235.0900, found 235.0910。

N-乙基-3-(呋喃-2-基)-5-氨基異噻唑(5s):黃色固體,75%, m.p.51.5～52.9 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.38(dd,J=3.6 Hz, 0.5 Hz, 1H), 7.33(d,J=5.1 Hz, 1H), 7.05(dd,J=4.8 Hz, 3.8 Hz, 1H), 6.44(s, 1H), 4.58(s, 1H), 3.34～3.05(m, 2H), 1.31(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 174.75, 161.45, 140.12, 127.58, 126.57, 125.25, 98.60, 42.67, 14.73; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C9H10N2OSH+{[M+H]+}195.0587, found 195.0578。

N-乙基-3-(噻吩-2-基)-5-氨基異噻唑(5t):黃色固體, 78%, m.p.58.3～59.2 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.37(d,J=3.0 Hz, 1H), 7.31(d,J=5.0 Hz, 1H), 7.04(dd,J=4.8 Hz, 3.8 Hz, 1H), 6.43(s, 1H), 4.58(t,J=5.6 Hz, 1H), 3.18～3.27(m, 2H), 1.30(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 174.55, 161.25, 139.90, 127.39, 126.37, 125.05, 98.40, 42.47, 14.53; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C9H10N2S2H+{[M+H]+}211.0358, found 211.0368。

N-乙基-3-(萘-1-基)-5-氨基異噻唑(5u):黃色固體,81%, m.p.69.3～70.8 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 8.29(s, 1H), 8.04(dd,J=8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.91～7.79(m, 3H), 7.48(dd,J=6.1 Hz, 3.3 Hz, 2H), 6.65(s, 1H), 4.67(t,J=5.6 Hz, 1H), 3.41～2.98(m, 2H), 1.28(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 174.78, 166.72, 133.46, 133.26, 132.89, 128.50, 128.17, 127.65, 126.35, 126.24, 125.85, 124.46, 99.07, 77.44, 77.02, 76.60, 42.46, 14.51; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C15H14N2SH+{[M+H]+}255.0950, found 255.0944。

N-乙基-3-(萘-2-基)-5-氨基異噻唑(5v):黃色固體,84%, m.p.78.1～79.2 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 8.30(s, 1H), 8.05(dd,J=8.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.92～7.80(m, 3H), 7.49(dd,J=6.1 Hz, 3.3 Hz, 2H), 6.66(s, 1H), 4.68(t,J=5.6 Hz, 1H), 3.42～2.99(m, 2H), 1.29(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 174.76, 166.70, 133.44, 133.24, 132.87, 128.48, 128.15, 127.63, 126.33, 126.22, 125.83, 124.44, 99.05, 42.44, 14.49; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C15H14N2SH+{[M+H]+}255.0950, found 255.0935。

N-乙基-3-(萘-2-基)-5-氨基異噻唑(5w):黃色固體,87%, m.p.56.3～57.2 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.39(d,J=1.5 Hz, 1H), 7.34(dd,J=8.1 Hz, 1.7 Hz, 1H), 6.83(d,J=8.1 Hz, 1H), 6.44(s, 1H), 5.99(s, 2H), 4.70～4.41(m, 1H), 3.32～3.14(m, 2H), 1.31(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 174.58, 166.29, 148.08, 147.88, 130.21, 120.73, 108.16, 107.10, 101.17, 98.70, 42.46, 14.56; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C11H12N2SH+{[M+H]+}249.0692, found 249.0688。

N-甲基-3-苯基-5-氨基異噻唑(5x):黃色固體,88%, m.p.54.2～55.9 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.87(dd,J=8.1 Hz, 1.5 Hz, 2H), 7.45～7.33(m, 3H), 7.26(s, 1H), 6.56(s, 1H), 4.59(s, 1H), 2.98(d,J=5.1 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 175.94, 166.95, 135.60, 128.78, 128.52, 126.64, 98.90, 33.94; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C10H10N2SH+{[M+H]+}191.0637, found 191.0632。

在合成化合物5的過程中,第一步首先篩選了氫氧化鈉、氫氧化鉀和碳酸鉀等一系列堿性催化劑,結果發現,當在室溫條件下,使用叔丁醇鉀作為催化劑、四氫呋喃作為溶劑時,反應效果最佳,體系不僅能夠反應完全,而且反應基本能在1 h完成,極大地提高了反應的效率;第二步反應在未加入三乙胺的情況下,反應進行得很緩慢并且產物的收率很低,當加入三乙胺之后,反應的收率得到了很大的提高;第三步反應采用甲醇作為溶劑,過氧化氫作為氧化試劑,反應效果較好,后處理簡單,得到的固體產物可以直接用于下一步反應；第四步反應為對異噻唑5-位氨基進行取代反應,結果發現,反應均能夠以中等至優良的收率得到目標化合物。

本文在溫和的條件下利用苯甲腈與乙腈為起始原料,經4步反應合成了一系列新型5-氨基異噻唑衍生物,該合成方法不僅為合成異噻唑開發了新的路線,并在較大程度上提高了反應的產率。通過對不同取代基的底物進行考察,發現該合成方法均具有很好的普適性。該合成路線所涉及的原料廉價易得、合成方法簡單便捷且副反應少。該方法為合成新型5-氨基異噻唑類衍生物提供了新的簡單高效的方法。