基于中醫病因學說探討HMGB1 與IBS-D 的相關性?

謝小玲，黃 適，何錦軼，王 凱，覃川峰，龔 純

1 廣西中醫藥大學，廣西 南寧 530001； 2 廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院，廣西 南寧 530011

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome IBS）是臨床常見的、以腹痛或腹部不適伴排便習慣改變的無器質性病變的疾病。據不完全統計在國內消化門診就診患者中IBS占半數以上［1-2］。一份調查報告顯示因為該疾病，受訪工人每月不得不曠工8 天，IBS 嚴重影響了他們的生產效率［3］。根據糞質情況目前把IBS 分為便秘型（IBS-C）、腹瀉型（IBS-D）、混合型（IBS-M）、不定型（IBS-U）4種類型。IBS 發病機制尚未明確，目前研究的重點大多圍繞胃腸動力、內臟感覺閾值及腸道菌群等方面。西醫治療IBS 主要從緩解腹痛、止瀉、調節腸道菌群、抗焦慮抑郁等方面考慮。由于缺乏特效藥，隨訪發現患者大多面臨反復發病問題，因此研究該病的治療將為患者、醫院、社會帶來益處。

高遷移率族蛋白B1（high-mobility group box-1，HMGB1）是一種高度保守的核蛋白，由215個氨基酸組成，在多種細胞類型中表達。所處位置的不同使HMGB1 可以發揮多種作用，在核內主要維持核小體結構穩定，調節基因轉錄、復制和DNA 修復；而在細胞外則具有炎癥因子活性，發揮促炎作用［4-7］。在結構上HMGB1蛋白由三個獨特的結構域組成（A 盒、B 盒和酸性C 端尾）。A 盒在DNA結合和誘導抗炎反應中起重要作用，B 盒與HMGB1蛋白表現出的促炎癥反應功能有關，酸性C 端尾的意義在于增加HMGB1 結構穩定性和對DNA 的損傷修復。功能上HMGB1 可通過一系列級聯反應促進白細胞介素1（interleukin-1，IL-1）在內的促炎細胞因子過度表達，進而介導炎癥反應［8］。除了參與炎癥機制，HMGB1 與免疫應答也有聯系，研究顯示HMGB1 與核酸的相互作用可引起機體免疫反應［9］。對IBS-D 患者腸道活檢組織進行的蛋白質組學分析發現HMGB1 在內的幾種分子明顯改變［10］。而從病因方面分析HMGB1 與IBS 的關系將為治療IBS-D帶來新思路。

1 中醫關于IBS及其病因的認識

中醫學中沒有與IBS 完全對應的疾病名稱，但對于該病的認識可以參考“腹痛”“腹脹”“便秘”“泄瀉”等關于病因病機及診療思路的論述。《腸易激綜合征中西醫結合診療共識意見（2017 年）》［11］將IBS-D 的證型劃分為肝氣乘脾、脾虛濕盛、脾腎陽虛、大腸濕熱4 個證型。其中尤以肝氣乘脾為甚，治法以疏肝健脾為主，最具代表性的方劑為“痛瀉藥方”。目前醫家較為肯定張仲景“千般疢難，不越三條”的說法，其按發病機制將病因分為三部分。陳無擇繼承了張仲景觀點，提出了“三因學說”。認為四時不正之氣由外到內致病為外因；由臟腑經絡氣血逆亂致病為內因；蟲獸、金刃、瘡癰等因素所致為“不內外因”。現代對于疾病的病因大多從外感（六淫、疫癘、毒物）、內傷（七情、勞倦、飲食）、外傷（金石、水火燙傷、蟲獸）及病理產物（瘀血、痰飲、水濕）等方面綜合分析。因此，可從以上病因分析IBS發病機理。

2 外感邪氣

關于外邪致病，《黃帝內經》中有“寒暑燥濕風火”之說。此六氣就是六淫之氣。由于外感邪氣致病具有地域性、季節性特點，在治療過程中要遵循三因治療的指導原則。IBS-D 與中醫學肝、脾、腎3 臟密切相關，外感六淫中與“風、寒、濕”三邪密切相關。

風為百病之長，風邪最先侵犯人體，同時可與其他邪氣一起致病，如與寒、與濕一起形成風寒、風濕。關于風邪與腹瀉的關系各醫家都有不同看法，郭靄春［12］認為：“風在腸中，上熏于胃”；李中梓《醫宗必讀·卷七·泄瀉》中提到：“經曰：春傷于風，夏生飧泄，邪氣留連，乃為洞泄。”［13］認為泄瀉與伏氣有關；王肯堂《證治準繩·雜病》中描述：“（戴復庵）飧泄者，水谷不化而完出，濕兼風也”［14］認為泄瀉與風濕二邪有關。可見風邪侵犯人體，留滯胃（脾）腸，導致脾虛濕郁，胃腸清濁不分，水谷不化，從而引發泄瀉、腸鳴等癥狀。關于寒邪與腹痛、腹瀉的關系，《素問·舉痛論篇》記載：“寒氣客于小腸，小腸不得成聚，故后泄腹痛矣。”［15］包含了不通則痛的理論。寒性凝滯、寒性收引，當寒邪克于胃腸時，氣血運行不暢，經脈壅塞，引起泄瀉、腹痛。《醫方集解》提到：“風（防風）能勝濕，為理脾引經要藥。”［16］李東垣認為：“若補脾胃，非此引用不能行。”防風、柴胡等風藥的運用在IBS 的治療中越來越受到重視。現代研究證實，防風中的有效成分可以減少HMGB1 蛋白及其mRNA 的表達水平，從而減少炎癥反應［17］。糖尿病小鼠腰段脊髓背角HMGB1表達上調，抑制HMGB1后其神經病理性疼痛癥狀減輕［18］。研究表明急性胰腺炎早期，巨噬細胞局部分泌的HMGB1 參與了胰腺疼痛的發生機制［19］。HMGB1與疼痛機制密切相關，而診斷IBS的必備條件就是腹痛，可見HMGB1在IBS的發生發展進程中具有重要作用。

3 內傷因素

3.1 飲食失宜中醫對于飲食物的消化吸收有“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾……揆度以為常也”理論。這是對于食物消化吸收過程的高度概括。人體是一個有機整體，人體的生命活動需要水谷精微充養，而飲食是后天水谷精微化生的來源。關于飲食致病，張仲景提出：“凡飲食滋味，以養于生……若得宜則益體，害則成疾，以此致危”，由此可知飲食失宜是疾病發生的重要致病因素。飲食失宜主要包括過食、不潔、味道及食物的偏嗜等。《素問·痹論篇》載：“飲食自倍，腸胃乃傷”，可見古人對于飲食致病有較為詳細的認知。脾胃為倉廩之官，胃主受納腐熟水谷，脾主為胃行其津液，脾胃是飲食物在體內消化的主要場所，為氣血化生之源，其化生的水谷精微可充養全身。當飲食失宜時最先受損的是脾胃功能，脾胃功能失調則清氣不升，濁氣不降，小腸不能泌別清濁，易發生腹痛、腹脹、泄瀉等疾病。

在IBS-D 發病機制中，胃腸道的狀態也是因素之一，不管是胃腸蠕動功能變化、腸道菌群改變還是腸道屏障功能強弱，均參與IBS 的發病機制［20-22］。在1項對自閉癥患兒的研究中發現，糞便HMGB1 水平與胃腸道癥狀嚴重程度呈正相關，甚至糞便HMGB1 可作為檢測胃腸道癥狀的非侵入性生物標志物［23］。腸黏膜屏障功能障礙是急性胰腺炎發生的一個因素，抑制HMGB1 不僅對腸黏膜屏障功能有保護作用，而且對于腸道微生物群改變有保護作用，可減輕腸道氧化應激［24］。目前對高脂飲食（HFD）ASC 小鼠的研究中發現腸道微生物區系紊亂，ASC-HFD 組腸黏膜損傷較其他組嚴重，而且HMGB1 在腸道組織中的表達水平增加［25］。HMGB1 不僅與疼痛的發生有關，而且其表達水平與腸道菌群、腸道屏障等腸道狀態也有關聯，參與了IBS-D的發病過程。

3.2 情志失調《素問·六節藏象論篇》中記載：“五臟六腑，共為十一，稟賦不同，情志亦異”，這里的情志指五臟的神智活動，主要為人類“喜、怒、憂、思、悲、恐、驚”情緒。隨著對情志致病認識的不斷加深，明代張介賓單設“情志九氣”一篇來闡述情志與疾病。據統計在《臨證指南醫案》中與情志相關的醫案有296 例，涉及的疾病種類達60種［26］。由此可見情志因素也是發病的重要原因之一，是治療疾病不可忽視的一面。正所謂“人活一口氣”，氣對于正常生命活動是必須的，“百病生于氣也”“出入廢則神機滅化，升降息則氣立孤危”氣機的變化以及氣的功能變化可導致諸多疾病。關于情志和氣的關系，《素問·舉痛論篇》載：“怒則氣上，喜則氣緩……思則氣結”，可看出情志失調可引起氣的升降出入異常，從而引發疼痛和脹滿；甚至波及人體水液代謝時會出現瘀血、水濕、痰凝。情志因素致病與五臟中的心、肝、脾密切相關，葉天士歸納出以肝膽、心、脾為核心的辨治原則［26］。肝木曲直，具有向上生發之性，與上焦肺之肅降功能結合形成龍虎循環，調暢全身氣機，為氣血津液正常運行提供保障。若情志失調，肝失條達會產生諸多疾病，比如“癭病”“積聚”。心主宰神智活動、脾胃居于中焦，為氣機升降的樞紐，此二者與情志致病密切關聯。IBS-D雖分為4個證型，但臨床多見肝郁脾虛型。

隨著快節奏成為生活的常態，情志致病率也逐年增加［27］。研究表明HMGB1 在抑郁小鼠中樞神經系統中的釋放活躍，經阻斷HMGB1 后可消除脂多糖或rHMGB1 誘導的抑郁行為［28］。為探討HMGB1介導的炎癥與抑郁癥患者快感缺失/精神運動發育遲緩之間的相關性，篩選出7 篇符合納入標準的文章，研究表明HMGB1 與類似于動機缺陷的抑郁行為有關［29］。現代醫學中的抑郁與中醫學中“臟躁”“郁證”等對應，與肝、脾、心等臟腑有直接關聯。可見HMGB1與肝郁脾虛的病機有關，在IBS診斷中或可作為檢驗的1項指標。

3.3 勞倦虛損勞倦虛損屬三因學說中的內傷病因，乃人體陰陽氣血失調，正氣虧虛所致。主要包括兩個方面，一為癥狀較輕的勞倦，二為癥狀較重損及臟腑的勞損。主要臨床表現為倦怠乏力、納差、心悸、少寐、面色不華、腰膝酸痛、精神萎靡等。關于勞倦虛損的影響，《素問·調經論篇》描述：“有所勞倦，形氣衰少，谷氣不盛，上焦不行，下脘不通”。腎為先天之本，脾胃為后天之本，勞倦虛損最終會導致脾腎虧虛［30］。現代研究發現中醫脾臟是平衡腸道菌群的重要因素［31］，中醫治療IBS也多用白術、茯苓等健脾藥［32］。

糖尿病、慢性腎功能衰竭等慢性疾病屬中醫內傷勞倦虛損病范疇。對慢性腎功能衰竭或膿毒癥的研究發現，HMGB1、白細胞介素6或白細胞介素10 有積聚增加現象［33］。CHEN 等［34］研究發現阻斷HMGB1 與其受體之間的相互作用可能是預防糖尿病腎病的有效方法。在勞倦虛損疾病中HMGB1 表達異常，雖然其具體機制還不明確，但可通過降低HMGB1表達來治療勞倦虛損疾病。

4 病理產物

病理產物泛指由機體臟腑經絡、氣血津液等功能失調所致的病理結果，包括痰飲、水濕、瘀血等。從古至今有“百病多因痰作祟”“怪病多痰”的說法；《黃帝內經·素問》載：“病久入深，營衛之行澀，經絡時疏，故不通。”陶春潮等［35］闡述了王清任的瘀血見解，王清任在原有瘀血的認識上，總結提出了50 余種瘀血病證，為后世治療瘀血病證提供了經驗。可見病理產物作為致病因素也是致病的重要環節。諸濕腫滿，皆屬于脾，脾氣虧虛，不能上輸津液于肺，水液代謝失常，易致痰飲、水濕、瘀血等病理產物生成，而脾土喜干燥惡濕郁，新生成的痰飲又加劇了脾虛狀態，痰飲與脾虛相互影響，往復循環。當肢體淋巴水腫時，血清HMGB1、Caspase-1、serpin 等濃度升高［36］，表明HMGB1 參與水液代謝。

5 小結

IBS-D 病因主要涉及外感、飲食、情志、臟腑虛損等方面，病機為五臟功能失調及氣機逆亂。HMGB1 與機體炎癥反應、免疫機制有關，與外感、飲食、情志、臟腑虛損等致病因素也有一定聯系，可通過HMGB1來研究IBS-D，從而擴展其研究范圍。