中藥制劑毒結清口服液治療腫瘤研究進展?

崔 健，楊正騰，2△

1 廣西中醫藥大學第一附屬醫院，廣西 南寧 530023； 2 廣西壯瑤藥技術研究中心，廣西 南寧 530200

腫瘤是危害全球人類生命和健康的疑難雜病之一，隨著時代的不斷發展變化以及我國人口的老齡化，腫瘤已然超越心腦血管疾病，成為威脅我國人民健康的“第一殺手”［1］。近年來，治療腫瘤藥物的研發受到醫學界專家學者的青睞，以期有效治愈腫瘤。而中醫藥在抗腫瘤領域有豐富的臨床經驗［2-3］。目前抗腫瘤的方法仍以西醫手術、介入、分子靶向藥物以及免疫治療等為主。臨床使用的抗腫瘤化學合成藥物雖然抗癌作用確切，療效顯著，但由于多數抗腫瘤化學藥物缺乏選擇作用，在殺傷腫瘤細胞時，正常機體也受到損傷。因此化學藥物治療的缺點明顯，如毒副作用和不良反應較大和長期應用容易產生耐藥性等。近年研究發現，化療時配合中醫藥不但可以減輕不良反應，還可提高療效［4-6］，說明中醫藥具有多靶點、多途徑、毒副作用低等優點，而且中醫藥治療腫瘤的獨特優勢已經在臨床實踐中被證實［7］。

1 中醫藥在腫瘤防治中的作用

中醫學治療腫瘤，最早在《黃帝內經》中記載，中醫將腫瘤相關疾病記錄為癥瘕、積聚、乳巖、骨疽等。中醫認為腫瘤的發生發展與人本身的陰陽平衡失調有關，因此，要從整體調節陰陽平衡，標本兼治［8］。中醫藥治療腫瘤具體為：1）改善腫瘤患者臨床癥狀，強化患者免疫系統。張惠［9］臨床觀察發現，桂枝茯苓膠囊能有效縮短卵巢癌患者小腹墜痛、月經不調、白帶異常及腰痛等臨床癥狀改善時間，有良好的活血化瘀、溫消癥積、增強患者機體免疫力等功效；2）改善腫瘤患者生命品質：任明麗等［10］發現，復方活血飲Ⅱ號有助于胃癌術后患者腸胃功能恢復，增強機體免疫力，減輕化療過程中的毒副作用，生活質量明顯好轉；3）對放療化療具有增效減毒作用：可有效減輕患者化療后骨髓抑制，緩解消化系統反應，防治周圍神經毒性及減輕放射性炎癥反應等［11］；4）預防腫瘤復發和轉移；王倩竹等［12］對健脾解毒湯預防結直腸癌術后復發轉移的3 年隨訪研究結果顯示，此方能較好防治腫瘤復發和癌細胞轉移擴散，降低患者腫瘤標志物水平，且具有較好的安全性；5）阻礙腫瘤惡化，患者可帶瘤生存。王雨婷等［13］用地龍鱉甲膏治療陰虛熱結型惡性腫瘤，能改善患者臨床癥狀，有效抑制體內實體瘤生長，延長生存期限；6）中藥外用控制癌性疼痛；瞿嬌［14］用癌痛巴布劑外敷患者癌痛部位，能有效緩解患者不同癌痛部位疼痛感，縮短止痛起效時間，效果穩定持續。可見中醫藥治療腫瘤，能提高治愈率，改善生活質量［15］。

2 中醫藥抗腫瘤的作用機制

隨著中藥藥理學、免疫學、細胞生物學、分子生物學等多學科研究方法和技術手段的發展，研究發現中藥抗癌作用機理包括：1）對腫瘤細胞具有直接抑制和殺滅作用。陳松海等［16］對貓爪草總皂苷進行了抗H22 實體瘤研究，發現貓爪草總皂苷對腫瘤細胞有明顯殺傷作用，并能抑制實體瘤增殖；2）抑制腫瘤細胞分裂增殖，誘導分化和（或）誘導腫瘤細胞凋亡。傳統中藥蟾蜍皮的提取物蟾蜍靈在體外對肺癌細胞有顯著生長抑制作用，可通過抑制Livin 蛋白表達并活化Caspase-3 蛋白誘導腫瘤細胞凋亡［17］；3）提高機體免疫功能。程櫻等［18］研究指出，許多中藥的有效成分通過參與機體特異性免疫和非特異性免疫過程，如激活免疫細胞活性和網狀內皮系統、生成白細胞介素、腫瘤壞死因子等加強機體免疫力；4）逆轉多藥耐藥性。梁睿等［19］研究發現，白藜蘆醇可上調核糖核苷酸miR-519c 水平，降低相關耐藥蛋白ABCG2 和HuR 表達，實現逆轉化療藥物多柔比星的耐藥性；5）抑制拓撲異構酶。拓撲異構酶對DNA 復制過程有重要影響，黃海娟［20］研究表明，中藥肉豆蔻的乙酸乙酯提取物能體外抑制拓撲異構酶I 的DNA 解旋，從而阻礙人肝癌細胞增值；6）抑制微管重組作用。魏妍婷等［21］研究報道，姜黃素的衍生物單羥基姜黃素和吲哚醌通過三唑環連結形成一種微管蛋白抑制劑，可通過微管蛋白的姜黃素結合位點對多種人癌細胞有毒性和阻礙微管蛋白聚合破壞微管，起到抗腫瘤作用；7）抑制腫瘤新生血管生成。從梁穎等［22］研究可知紅花多糖通過調節血管內皮生長因子表達，減少微血管密度、抑制血管生成，達到抗腫瘤目的；8）其他途徑。如茶多酚為抗氧化劑、當歸屬植物有干預和抑制促癌劑的作用等［23-24］。

中藥單體成分的研究是現代中醫藥發展的方向，但不應忽略中醫復方的研究，一些中藥復方與化療藥物聯用具有協同效應，對腫瘤細胞有增敏作用，并能逆轉部分多藥耐藥［25-26］。

3 毒結清口服液抗腫瘤作用研究

毒結清處方是廣西中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤科原主任歐聲宜醫生經驗方，臨床應用30 多年，在我院腫瘤科形成協定處方推廣應用20 余年。處方中貓爪草、蜈蚣、蟾蜍皮、土鱉蟲、蘄蛇、三七、佛手、解毒草、沉香9 味，其中主要藥物貓爪草（牙要秒）、蜈蚣（息擋）、蟾蜍皮（能噴酬）、土鱉蟲（堵兜老）收載于《廣西壯族自治區壯藥質量標準》（第二卷/2011 版），尤其是蜈蚣、蟾蜍皮、蘄蛇是血肉有情之品，又是廣西特色藥“五毒”品種的三毒。毒結清方具有化痰祛瘀、解毒散結、健脾補腎、益氣養陰功效，臨床應用效果顯著［27-34］。近10年，毒結清口服液已經獲得大量臨床有效數據，對肺癌、肝癌、骨肉瘤、淋巴瘤有良好效果。現我院腫瘤科主任榮震教授研究發現，毒結清口服液對中晚期腫瘤患者化療具有增效減毒作用，機理可能與調控MGMT 活性有關；對中晚期肝癌起抗腫瘤作用，減少化療藥物毒性，減少腫瘤細胞轉移。程緯民等［35-37］發現，毒結清口服液可抑制Lewis肺癌小鼠的腫瘤增殖，作用機理可能與其抑制血小板活化機制相關的CD62P、CD63表達和降低vWF水平有關；研究表明，毒結清口服液聯合化療治療多發性骨髓瘤、淋巴瘤，臨床效果良好。

楊曉慧等［38］報道，蜈蚣活性成分對肺癌、結腸癌、肝癌等多種腫瘤有效，可通過多途徑如影響凋亡調控因子，阻滯細胞周期誘導腫瘤細胞凋亡、抑制EGFR 功能、下調血管內皮細胞生長因子和促血管生成素2 表達從而阻礙新生血管生成等達到抗腫瘤目的。綜合前人研究結果發現，貓爪草皂苷可抑制多種腫瘤細胞的增殖和誘導凋亡，其作用機制可能與Bax、Bcl-2、Caspase-3 等凋亡相關基因表達增強或減弱、上調自噬相關基因Atg5、Beclin1 的表達進行自噬、促進mfn2 基因表達、G0/G1期阻滯、細胞線粒體膜電位降低、胞內鈣離子增多有關［39-40］。朱大誠等［41］綜述了蟾酥的抗腫瘤機制：通過調控一系列基因激活、調控以及表達等誘導腫瘤細胞凋亡和抑制增值、雙向調節血管新生調控因子、內皮細胞增殖和遷移等抑制腫瘤新生血管形成、促進或增強腫瘤細胞分化、逆轉腫瘤細胞多藥耐藥性等。土鱉蟲可通過影響DNA 復制抑制腫瘤細胞增值、抗凝血、抗血栓及增強免疫、影響細胞周期循環、誘導腫瘤細胞壞死等而發揮抗腫瘤作用［42-43］。三七具有顯著抗腫瘤作用，其可能機制有：阻滯細胞周期抑制腫瘤細胞增值、激活Caspase-3 酶或（和）影響線粒體途徑從而誘導腫瘤細胞凋亡、抑制多藥耐藥基因P 糖蛋白表達和（或）有效成分與P 糖蛋白結合發揮逆轉多藥耐藥性、影響APK通路抑制AP1轉錄因子從而抑制腫瘤遷移等［44］。佛手多糖具有抑制腫瘤細胞轉移和增值作用。蘄蛇提取物對腫瘤膠質細胞有毒性作用［45-46］。

4 小結與展望

中醫藥在腫瘤防治方面的應用歷史悠久，目前大黃?蟲丸、參蓮膠囊和抗癌平顆粒等扶正補益和活血化瘀類中藥制劑已在臨床使用多年。毒結清口服液作為治療腫瘤的經典方，長期的臨床實踐和現代藥理研究已經證實，具有明確抗腫瘤療效，同時還能降低化療帶來的毒副作用，延長中晚期腫瘤患者生存期。但其抗腫瘤的藥效作用及其作用機制的現代藥理研究還處于初步階段。若能進一步開展活性成分、多靶點和多通路等機制研究，探明其抗腫瘤作用的具體方式，將突顯毒結清口服液治療腫瘤的科學性和可靠性，對進一步推廣有重要意義。